再鼎3亿美元引进非FIC的KRAS抑制剂adagrasib

近日，KRAS抑制剂消息接连刷屏。

首先，5月28日，FDA加速批准安进（Amgen）开发的Lumakras（sotorasib，AMG510）上市，用于二线治疗肿瘤携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。sotorasib成为首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法。

接着，6月1日，再鼎医药宣布预付6500万美元、总价3.38亿美元获得Mirati Therapeutics开发的小分子KRASG12C抑制剂adagrasib（MRTX849）大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）独家权益。

总价3.38亿美元，adagrasib成为再鼎医药licens-in总价最高的药物，作为开发进度第二的KRAS抑制剂，adagrasib为什么这么值钱？

据统计，在吸烟人群中，KRAS突变型非小细胞肺癌比例最高约为35%，远超其他类型。

据世界卫生组织统计，全球肺癌死亡病例约三分之二可归因于吸烟，2020年中国肺癌新增病例约815,563例（男性占比66%），死亡病例约714,699例（男性占比66%）。无论发病人数还是死亡人数，肺癌均为中国名副其实的第一大癌症。同时，中国也是2020年肺癌新发病例数和死亡病例数第一的国家。非小细胞肺癌约占肺癌的85%，小细胞肺癌约占15%。

在全部人群中，非小细胞肺癌KRAS突变比例约为25%，也远高于其他类型突变。

当前KRAS抑制剂部分临床情况如下表所示。

adagrasib已于2021年1月开展单药治疗晚期或转移性非小细胞肺癌的III期临床试验（NCT04685135），于2021年3月开展联合西妥昔单抗（EGFR单抗）治疗结肠癌的III期临床试验（NCT04793958），结肠癌在我国新发癌症病例中居于第二位。

sotorasib 获加速批准上市主要基于II期临床试验（CodeBreaK 100）中患者亚群的结果。这一亚群包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。试验中，sotorasib治疗组患者总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。

sotorasib化学结构

sotorasib在结肠直肠的 I 期试验中，总缓解率仅为 7.1%。

adagrasib化学结构

而adagrasib在非小细胞肺癌和结肠癌II期临床实验中的效果要优于sotorasib，对携带KRAS G12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）达到45%，疾病控制率为96%；对携带KRAS G12C突变的结直肠癌ORR为17%，疾病控制率94%。

Evaluate Pharma预测adagrasib在2026年全球销量将达到17.4亿美元，高于sotorasib的15.1亿美元。

综上，当前KRAS抑制剂开发主要集中在G12C型，dagrasib开发进度虽然排在第二位，但疗效更优适应症更广，贵有贵的道理，对于疗效优异的药品， license-in不失为一种最佳备选项，很多时候，相比follow的自研，在成本和时间上要划算的多。

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