肿瘤放射治疗——核素的前世今生

2021
06/02

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东核互联网医院
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1945年8月6日,广岛原子弹爆炸,结束了二次世界大战进程,但给这座城市留下不可磨灭的创伤;1986年4月26日,切尔诺贝利核事故曾令世界处于核毁灭的边缘;2011年3月11日,福岛核电站事故后,人们疯抢碘盐的画面仍记忆犹新;直至现在备受全球关注的朝鲜、伊朗核问题,“核”一直是一个让人恐怖的字眼。

但核素在日常工业生产和生活中,却又不可或缺。

至2020年,全球核技术应用产业规模已接近万亿美元,欧美及日本等发达国家已超过国民经济总收入的2%,其中美国占比4%-5%,日本和欧洲占比 2%-3%。

在日常生活中,“核”可谓是“远在天边,近在眼前”,医院也许是距离我们最近的利用核技术的地方。核医学在疾病诊断、治疗和药物研发领域广泛应用,是精准医疗的重要基石,放射性药物则是核医学的灵魂,在分子诊断和精准医学方面具有独特优势。


——  从“核”谈起  ——


2018年1月26日,FDA批准了诺华子公司Advanced Accelerator Applications 公司(先进加速器应用公司,简称AAA)的Lutathera(177镥氧奥曲肽),用于治疗影响胰腺或胃肠道的一类癌症,即神经内分泌肿瘤,包括胃、肠、胰神经内分泌肿瘤。这是FDA批准的第一个放射性多肽靶向肿瘤治疗药物。苹果创始人乔布斯正是因为胰腺神经内分泌肿瘤而不幸英年早逝的,如果Lutathera(177镥氧奥曲肽)能早批准几年,也许就可以延长、甚至挽救乔帮主的生命。
肿瘤放射性治疗,简称放疗,已经有80多年的历史了,其原理是使用高能射线的电离辐射作用破坏DNA,杀死癌细胞来治疗肿瘤的方法,和手术、化疗并列为肿瘤治疗的三大手段。
放疗既可以直接破坏DNA,也可以在细胞内产生带电基团(如自由基等),从而间接破坏DNA。当癌细胞的DNA受损无法修复时,癌细胞便停止分裂最终死亡。


根据放疗治疗方式的不同,可分为体外照射放疗和体内药物放疗两大类。
体外照射放疗,是放射线(X 射线,电子线,质子,重离子等)由体外的机器发射出,通过机器的旋转到特定的角度,让放射线进入肿瘤组织从而杀伤肿瘤。这是非常传统和成熟的治疗方式,已经有近百年的历史。大家有兴趣的话,可以在网上搜索一下,有非常多的介绍,这里就不再赘述。 今天给大家来详细的介绍一下体内药物放疗,就是刚开始提到的可以治疗苹果公司创始人乔布斯肿瘤的新疗法。因为这是一个非常新兴的领域,特别是对于一些无药可用的、且无法手术的癌症,有着非常出色的治疗效果。 在讲放疗药物之前,想先给大家解释一下什么是核素,以及核素在体内药物放疗中的作用。


  • 核素

  • 核素是放射性同位素的简称,是指可以产生α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。核素在体内靶向放疗中的作用:核素标记的药物在肿瘤病变部位浓聚,利用核素发射出的α、β 或 γ放射线,来消灭那些病变的细胞,从而达到治疗的目的。


大家了解了体内药物放疗的原理后,可能有些人会问:这些射线在杀死肿瘤细胞的同时,是不是也会杀死正常细胞?如何保证放射性药物只在肿瘤病变部位浓聚,而不是在正常细胞或组织中?
先回答第一个问题:细胞对放射线的敏感性是在分裂期最高,在DNA合成期其敏感性最低,这是清楚的。放射疗法不那么损伤周围正常细胞和组织,因为其多处于稳定期;而对异常增殖的肿瘤细胞,因为其多处于分裂期,会给予大量的杀伤,使之缩小。这就给放疗一个很好的治疗窗口。 要回答第二个问题,让我们先从下面诺华的一起收购谈起。2017 年 10 月 30 日,诺华公司宣布以 39 亿美元收购法国Advanced Accelerator Applications 公司,将把其旗舰产品——治疗神经内分泌肿瘤的 Lutathera(镥氧奥曲肽) 收入囊中。诺华为什么要花如此巨资去收购一个年销售额只有1.2亿美元的公司呢?一切皆源于镥氧奥曲肽中的奥曲肽是一种靶向分子,它只特异性的结合肿瘤细胞表面的一种受体——生长激素抑制素受体。结合后,就会把放射性元素镥-177带入到肿瘤细胞,进而释放β-射线杀死肿瘤。而正常细胞基本没有这个受体,所以镥氧奥曲肽不会在正常细胞和组织中富集,就不会或很少对正常细胞产生作用。就像有GPS定位的制导导弹一样锁定目,然后攻击目标,这就是靶向药物的威力。


—— “核”处下手 ——


上面提到,诺华为了Lutathera(镥氧奥曲肽)这个产品而收购法国AAA公司的例子当中,可能有人会问:那放射性元素那么多,为什么是镥-177而不是其他放射性元素呢?
那是因为镥-177有着最佳的辐射能量和辐射距离,以及较合适的半衰期。为什么呢?且听我娓娓道来。



—— 探索篇:谈“核”容易 ——


辐射能量太高,辐射距离太长,会不分敌我,在杀死肿瘤细胞的同时,也会伤及正常细胞,俗话讲:“杀敌一千,自损八百“,得不偿失;
半衰期太短,则核素运输会是个大问题,在用到病人之前或到达肿瘤细胞之前就衰变了;半衰期太长,在人身体里停留时间太长,难以清除,毒副作用太大。
所以镥-177可以说是“东家之子”:“增之一分则太长,减之一分则太短;着粉则太白,施朱则太赤”。 


元素放射性与原子中“中子”与“质子”的关系图

在对肿瘤的体内药物放射治疗中,主要是利用放射性同位素放射的β-或α射线。经过几十年、十数代科学家艰苦摸索,终于找出了一些规律,可以指导,筛选出放疗效果较好的放射性同位素,现小结如下:
1)具有合适的射线类型和能量。用于治疗的放射性药物中的放射性核素应是发射β-或α射线,不发射或少发射γ射线,以提高治疗效果。射线的能量β-应在1 Mev以下,α应在6Mev以下。2)具有合适的物理半衰期。治疗用的放射性药物半衰期不宜太短,一般在1到10天,以保证疗效。3)毒性小。要求进入体内的放射性核素及其衰变产物的毒理效应小,若有毒性,应用时要严格控制在无毒性反应的范围内。最好核素的衰变产物是稳定性核素。另外,放射性药物的核纯度、比活度及放化纯度高,不仅能提高药物效果,还能减少毒副作用。


下表是一些常见的可以医用的放射性核素及其半衰期和来源:
重要放射性同位素来源、半衰期和医药用途




—— 研发篇:何去”核“从 ——


目前利用放射性核素治疗肿瘤主要有以下三种策略:

1)靶向治疗,如放射免疫治疗、受体介导放射性核素治疗等;

2)介入治疗,如放射性胶体腔内治疗、放射性粒子植入治疗等;

3)敷贴治疗,如放射性敷贴器病变皮肤表面、局部治疗等。

如下图所示:


来源:unitedwell.net


放射性敷贴(紧贴病变表面)和介入治疗(放入病灶)由于应用时间较长,都比较成熟了,下面主要介绍下新近出现的放射性核素靶向治疗,这也是大家公认的未来最具潜力的、效果最好的核素肿瘤治疗之方向。

要介绍核素靶向治疗,就不得不提到目前一种新的药物形式:放射性核素偶联药物 (Radionuclide Drug Conjugates RDC)。

其原理是将精准靶向分子 (单抗或多肽/小分子,Ligand) 和强力杀伤因子 (核素, Radioisotope) 用连接臂 (Linker) 偶联在一起而设计开发的一种药物形态,如下图所示:


概括而言,RDC就是是运用抗体或小分子(包括多肽)的靶向作用,把核素运送到肿瘤中来实现精确放疗的目的,对肿瘤进行高剂量杀伤的同时降低对正常组织的辐射,从而减少副作用。
当然,RDC也可用于肿瘤的诊断,只要把放射性核素偶联药物(RDC)中的治疗用核素换成诊断性核素即可。可以实现影像学功能,用于肿瘤的扫描、成像和诊断,满足集核素诊断-治疗一体化的临床需求。



—— 上市篇:“核”乐而不为 ——


经过众多科学家长期、艰苦的摸索和努力,法国的AAA公司(2017年被诺华收购)终于在2018年完成镥氧奥曲肽(Lu-177)临床试验,并获得FDA批准用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤。RDC终于来到了开花结果之日。
根据诺华最新年报,镥氧奥曲肽(Lu-177)在2020年为诺华带超过4.45亿美元的收入,跨入重磅炸弹药物行列指日可待。

关于在研RDC产品,目前有三个靶点为行业研究的热点,包括SSTR,PMSA,FAP。由于SSTR已有诺华批准的产品问世,下面着重介绍下PMSA和FAP的在研产品,供大家学习参考。



随着RDC批准药物的广泛使用和市场增长,我们相信,会有更多的国际制药巨头和专业的RDC新药公司参与其中,进而把更多的RDC产品推入临床,推向市场,造福更多患者。


—— 更待“核”时 ——


诺华在2017年以39亿美元收购法国AAA公司后,在2018年10月又以21亿美元收购Endocyte,获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。
今年3月23日,诺华公布其III期临床试验VISION(NCT03511664)研究结果,在治疗PSMA+转移性去势抵抗前列腺癌患者中,177Lu-PSMA-617 vs. BSC(最佳标准护理)显著改善了总生存期(OS)和放射学无进展生存期(rPFS),达到主要终点,预计于今年向FDA和EU递交其上市申请。 


来源:225Ac-PMSA-617 Prostate Cancer Therapy Kratochwil et al. J Nucl Med 2016; 57: 1941-1941


另一制药巨头拜耳也对RDC药物进行了布局。在其公开的管线中,肿瘤临床早期的在研产品共计11款(不含上市药物的新适应症研究),RDC药物便占据了4席,足见拜耳对RDC药物的重视。拜耳RDC药物的靶标主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN,适应症也涵盖了血液瘤和实体瘤。


包括:

  • Thorium (227Th) Anetumab Corixetan(Mesothelin-TTC)

  • PMSA-TTC (PMSA-Targeted Thorium conjugate

  • HER2-TCC (HER2- Targeted Thorium conjugate

  • Radium-223 Dichloride (combi Pembrolizumab)


  • 另外,最近几年,数起RDC初创公司的融资和兼并收购,以及年初至今已入局者的最新动作,也说明了业界对这一领域持续高涨的兴趣、热情和投入: 




  • 展望未来,更好的安全性,更佳的靶向性,更个性化治疗,更广的适应症的RDC药物会被陆续的开发出来,再加上RDC药物与多种抗肿瘤药物的联合用药在治疗上有增效的可能,以及随着国际制药巨头的参与和产品布局,以及更多初创RDC新药公司的加入,RDC药物有望步入新的快速发展赛道。 


文章转载自:医药魔方


*  以上图片以及部分知识内容均来源于网络搜索,如有版权问题请联系删除  *


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关键词:
放射治疗,放射性,半衰期,核素,肿瘤,药物,诺华,靶向

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