【肾世图卷】免疫介导的肾脏疾病患者和Covid疫苗

???? 冠状病毒 (COVID-19)目前仍然威胁着全球健康

???? 肾移植受者，慢性肾脏病和透析患者是疾病严重进展的重要风险因素

???? 但关于免疫介导的肾脏疾病患者风险的信息很少

    ◾ 对肾小球肾炎患者COVID感染(IRoc-GN)的首次分析报告了40例肾小球肾炎患者COVID-19感染的预后????

        ①  高死亡率

        ②  高AKI发生率

        ③ 死亡的患者中使用激素的比例高

???? 观察结果提示导致严重COVID-19的潜在机制在免疫介导的肾脏疾病患者中可能有所不同，并与高死亡率相关，即应优先考虑免疫介导的肾脏疾病患者接受COVID-19疫苗

???? 不同的候选疫苗已获得全球机构的紧急使用授权

    ◾ 现有covid19疫苗包括四种形式：① 病毒载体 ② 核酸 ③ 整个病毒 ④蛋白质亚单位

    ◾ 目前结束的三期临床试验显示各种疫苗的有效性差异????

???? 然而这些疫苗研究中的排除标准包括需要免疫调节治疗或长期使用免疫抑制的自身免疫疾病

???? 迄今为止尚无有关免疫介导的肾脏疾病患者疫苗疗效的信息

???? 欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会免疫肾脏病工作组的成员讨论了对免疫介导的肾脏疾病患者，关于候选疫苗的安全性和有效性的13个常见问题

是否建议对肾脏疾病患者进行疫苗接种？

建议所有人都进行疫苗接种(对任何疫苗成分有已知过敏反应的人除外)

???? 免疫介导疾病通常被排除在所有主要试验之外，有关疫苗功效，特殊安全性(复发/复发风险)的数据以及特定的不良事件只有在进行中的药物警戒性研究期间才能获得

???? 疾病控制中心的临时临床指南指出：免疫功能低下的个人，如果没有疫苗的禁忌症，仍可以接受COVID-19疫苗接种。但是，应向他们解释有关未知的疫苗安全性和在免疫受损人群中的有效性以及降低免疫反应潜力的可能

???? 在大多数情况下，COVID-19疫苗诱导抵抗严重COVID-19的免疫力潜力应超过潜在的风险

各种疫苗相比较，哪种疫苗更好吗？

目前发表的关于BNT162b2(Pfizer-BioNTech)，mRNA-1273(Moderna)和GamCOVID-Vac(Sputnik V，Gamaleya)的文献提示以上疫苗对预防症状和严重疾病的有效功效。而保护的持续时间和预防无症状SARS-Cov-2感染的有效性尚未完全探讨。是否有任何一种疫苗可以为特定的患者群体带来优势也不清楚

???? BNT162b2临床试验包括20.9%的合并症患者

    ◾ 0.7%   ➡ 肾脏疾病

???? mRNA-1273临床试验包括

    ◾ 9.5%   ➡ 糖尿病

    ◾ 5.0%   ➡ 心脏疾病

    ◾ 4.7%   ➡ 慢性肺病

???? ChAdOx1 nCoV-19临床试验

    ◾ 9.9%   ➡ 呼吸系统疾病

    ◾ 12.6% ➡ 呼吸系统疾病

    ◾ 2.8%   ➡ 糖尿病

???? Gam-COVID-Vac临床试验

    ◾ 24.7% ➡ 合并疾病

✔ 没有任何一个试验包括足够的肾脏疾病患者数

✔ 疫苗对于免疫介导疾病的患者有效性仍不明确

我最近感染过COVID-19，应该接种疫苗吗？

抗体滴度会随着时间的流逝而减少，因此从理论上讲接种是有好处的，但是缺乏关于加强注射次数和感染后疫苗接种最佳时间点的数据

???? 对于已感染过的患者进行疫苗接种的讨论重点是重新感染的可能性????

    ◾ 单例再感染病例的报道提示这些患者未表现出免疫缺陷，并且首次感染后没有或未进行抗SARS-CoV-2抗体的检测

    ◾ 4例中有2例在重新感染时病情恶化，进一步强调了首次感染不能提供终生免疫力

???? 随着病毒新突变的产生，再次感染的风险可能性增高

???? 单次剂量是否足以引起足够的反应并防止再次感染

    ◾ 最近的数据表明，在已有免疫力的个体中给予单剂量的BNT162b2或mRNA-1273疫苗可导致抗体反应，该反应等于甚至超过在初次接种后的初次接种者中发现的滴度????

进行免疫抑制治疗时可以接种疫苗吗？

遗传性或获得性免疫缺陷状态减少疫苗反应。近期使用过利妥昔单抗或高剂量的其他免疫抑制治疗可能会损害疫苗反应。因此，建议类固醇激素剂量减至每天<20 mg泼尼松当量或利妥昔单抗使用6个月后注射

???? 免疫介导的肾脏疾病患者中有关COVID-19疫苗反应的数据很少

???? COVID-19全球风湿病联盟的分析表明，42/192(21.9％)的利妥昔单抗使用者死于COVID-19，比以甲氨蝶呤死亡几率高4倍以上

???? 目前正在服用高剂量皮质类固醇的患者中有关疫苗反应的信息有限

???? 从其他疫苗得到的启示

    ◾ 与正常群体相比，低SLEDAI的SLE患者对于流感疫苗的反应低????

    ◾ 与正常群体相比，疾病控制良好的韦格纳肉芽肿患者即使对流感疫苗A/H1N1的血清转化率低，但依然能产生足够的抗体????

????图示Wegener肉芽肿病(WG)和健康对照(HC)者对疫苗株的血清保护(A)和血清转化(B)率

    ◾ 类风湿关节炎的患者，在利妥昔单抗使用4-8周后接种流感病毒疫苗组(early)，未显示出IgM和IgG反应，而利妥昔单抗使用6-10月后接种流感病毒疫苗组(late)，IgG反应显著增加????

    ◾ 在接受肾移植的患者中，接受霉酚酸酯(MMF)的患者流感疫苗接种后的血清反应率呈剂量依赖性降低????，而血清保护作用与非MMF使用患者相当

    ◾ 在患有慢性阻塞性肺疾病的患者中，系统性皮质类固醇剂量>10μg/天不会减少对23价肺炎球菌多糖疫苗的反应

    ◾ 患有肾病综合征的儿童中，无论是否服用皮质类固醇激素，对乙型肝炎疫苗的反应均相当

???? 综上所述：

① 在最近接受利妥昔单抗治疗的患者中，疫苗抗体反应减弱，同时还需要确定其对细胞免疫的影响

② 需要确定大剂量皮质类固醇对免疫反应的影响，但在需要大剂量类固醇的情况下，不建议使用COVID-19疫苗

疫苗是否有特殊的副作用？

批准的疫苗通常具有良好的耐受性。报道疫苗注射后一至几天出现“类似流感的症状”。局部反应与其他疫苗反应一样

???? BNT162b2 3期临床试验副作用????

疫苗是否有可能引起疾病活化？

早期研究中排除了患有自身免疫性疾病的患者，数据不足，但既往的疫苗研究经验并未表明复发的风险增加

???? 在SLE患者中接种流感疫苗30天后，未发现SLEDAI评分增加，与治疗方式无关????

???? 缓解的31名抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎患者被随机分配接受流感疫苗或不接种疫苗。在随访期间，ANCA滴度或炎性参数没有变化????

???? 总之根据既往疫苗的经验，在接种COVID-19疫苗后发生新发或复发疾病的风险似乎很低

???? 目前已知与疫苗反应有关的几种途径，即toll-like receptor 7或I型干扰素的产生，也在自身免疫疾病中(如SLE)被诱导，因此可能使患者易于疾病复发

即使已有过敏反应，是否应该接种疫苗吗?

在接种整个过程都会观察。建议对PEG或聚山梨酯过敏的患者不要接种疫苗

???? 对COVID-19疫苗的任何成分有严重过敏反应的已知病史的人都不应接种疫苗

???? 如果已知其他过敏反应，应在接种疫苗后30分钟内对患者进行监测，而对其余患者，需观察15分钟

???? 如果患者在第一剂后出现过敏反应，则不应使用第二剂或进行PEG皮肤测试以评估是否可以施用第二剂

接种疫苗后，我将获得针对COVID-19的终身保护吗？

目前为止，没有关于疫苗接种后免疫力的持久性的信息。为了维持抗SARS-CoV-2免疫力，可能需要加强注射。病毒突变很常见，需使用更新/改良的疫苗来防御

???? 在患有免疫介导疾病的患者中，预计抗体水平会在3到6个月之间显著下降

???? 建议抗体水平在常规测试时进行测量，从而了解中和抗体的存在对SARS-CoV-2感染风险和严重性的影响

???? 特别令人担忧的是“逃逸突变”的发展，Spike蛋白形状的变化以及由COVID-19疫苗诱导的特异性中和抗体结合位点的损失

???? 广泛的测序揭示了已在全球范围内检测到的新变异，其特征是具有更高的可传播性。这些新变体包括B.1.1.7(“英国”变种)以及B.1.351和N501Y.V2(“南非”变种)。可能需要调整COVID-19疫苗以适应这些新变体的关键序列变化

未对第一个COVID-19疫苗产生足够的免疫反应，是否可以使用另一个疫苗？

是的，随着更多疫苗的批准，可能还有其他选择（例如正在研究的呼吸道加强疫苗），它们可能会诱导免疫力

???? 接受免疫抑制药物的患者出现的疫苗应答减少，目前，需要确定克服这种削弱的策略

???? 细胞免疫可能存在，可减少感染和疾病的严重性

???? 细胞毒性CD8+T细胞参与病毒清除。COVID-19轻度患者与严重病例相比，在呼吸道中表现出更多的记忆CD8 + T细胞

???? BNT162b2，mRNA-1273和ChAdOx1 nCoV-19对T细胞的反应程度不同

COVID-19疫苗会干扰我服用的药物吗？

预计不会发生此类交互作用

???? 根据我们目前对批准疫苗作用方式的了解，预计COVID-19疫苗与免疫介导的肾脏疾病患者使用的免疫抑制药物之间不会发生相互作用

接种完疫苗后，是否仍需要保持距离并可以感染他人？

接种完疫苗的患者应继续遵循当前的规定以保护自己免受感染。向患者及其护理人员提供疫苗可减少感染或有临床症状的COVID-19疾病风险，接种疫苗后，必须继续佩戴口罩，保持社交距离并保持良好的手部卫生

???? 目前没有证据表明适当的疫苗反应可以保护其他人，即使感染的严重程度降低，仍然可以传播和感染COVID-19

???? 继续采取防护措施很重要，这些措施应根据个人的风险进行调整

???? 疫苗接种可以保护接种疫苗的人免受严重的COVID-19侵害

???? 目前尚不清楚获得的疫苗在多大程度上有助于减少人群中的病毒传播，从而减少病例数，以此作为公共遏制措施的基础

一周前，接种了另一种非covid-19疫苗，现在可以接种COVID-19疫苗吗？

建议至少应延迟2周后接受COVID-19疫苗，当使用eculizumab/ravulizumab时，除脑膜炎球菌/肺炎球菌疫苗接种外，推迟非紧急疫苗接种

???? 建议仍应每年或定期进行疫苗接种

???? 2020年，流感病例显着减少，大概是由于采取了洗手和戴口罩等措施

???? 不应在COVID-19疫苗之前/之后的2周内施用其他非紧急疫苗

抗体的形成是否反映抗病毒免疫力？

目前尚不清楚。抗体的形成被认为是抗病毒保护的替代生物标志物，但是仍不清楚所检测到的抗体是否为中和型或即使在抗体水平低或不存在的情况下也存在保护性免疫。因此，一般不建议进行抗体测试

???? 接种COVID-19疫苗后，大多数个体都表现出强烈的抗体反应。接受第二剂mRNA-1273或BNT162b2八周后，检测到高水平的Spike蛋白和受体结合域中和抗体

???? 值得注意的是，与SARS-CoV-2感染后的参与者样本相比，接受BNT162b2的参与者Spike1特异性和病毒中和抗体的滴度更高。抗体水平在第29天左右(加强剂量后1周)达到峰值，并随时间下降，但仍高于加强剂量后63天康复期患者的血清水平

???? 公开的试验结果未提供接种疫苗后感染COVID-19的参与者的抗体测量结果。因此，没有信息说明抗体形成是否引起针对COVID-19的保护作用。有必要在该领域进行进一步的研究

???? 可以预测正在进行免疫抑制治疗患者的抗体水平低于健康受试者

问题总结

???? 即使几个候选COVID-19疫苗获得批准，“大流行不会在一夜之间终结”。且特别对于弱势患者群体的推广仍不广泛

???? 具有免疫介导的CKD患者发生COVID19的风险增加，需要在疫苗接种计划中进行优先排序，可能需要更多的加强剂量

Ref

1 Nephrol Dial Transplant. 2021 Mar 9;gfab064. doi: 10.1093/ndt/gfab064

2 Kidney Int. 2021 Jan; 99(1): 227–237

3 Lancet Infect Dis 2021; 21: 3–5

4 N Engl J Med. 2021 Apr 8;384(14):1372-1374

5 Ann Rheum Dis. 2006 Jul;65(7):913-8

6 Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):873-8

7 Clin Exp Immunol. 2014 Oct;178(1):40-7

8 Am J Transplant. 2008 Feb;8(2):332-7

9 N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615

10 Nephrology (Carlton). 2015 May;20(5):343-51

by 肾世风云 · 钟钟