全身麻醉下的特征性脑电图表现及围手术期神经认知功能障碍

【综述】

脑电图（electroencephalogram, EEG）是评估大脑意识状态和认知功能的重要参考，不同麻醉药物引起不同的EEG特征性变化。由于年龄及对麻醉药物反应性不同，部分患者围手术期可能产生神经认知功能改变。手术和麻醉被认为是引起围手术期神经认知功能障碍（perioperative neurocognitive dysfunction, PND）的主要危险因素，全身麻醉下的特征性脑电变化对患者PND的发生、发展有重要的提示意义。本文总结不同全身麻醉药物诱发的特征性EEG波形及其与PND的关系，讨论脑电监测指导的术中麻醉管理对PND影响的不同观点，对依据特征性EEG波形进行术中麻醉管理提供展望。

1924年，Hans Berger第一次使用弦式电流计记录了人类大脑的电活动；1934年，Gibbs及Lenox第一次记录和报道了EEG在癫痫和意识改变状态中的变化，并根据EEG对癫痫患者进行诊疗；1937年，EEG被提议纳入常规麻醉管理中 。目前所有的麻醉深度监测都根据原始的EEG信号来计算其指标 ，构建EEG指标或EEG参数的应用分析方法有很多种，如时域分析被应用于检测抑制或计算振幅，并提供爆发抑制率信息。利用EEG相关指标进行麻醉深度监测有助于防止麻醉过浅或过深，避免术中知晓的发生，有助于加快患者苏醒，对于提高麻醉质量、保障患者围手术期安全具有重要意义。在过去的几十年里，基于EEG相关指标的监护设备，如BIS监护仪在术中麻醉监测方面得到了广泛的应用。

全身麻醉是一种人为的可逆性神经生理状态，主要特征包括意识丧失、遗忘、镇痛、镇静和维持生理稳定。全身麻醉时常见的EEG模式通常来自额叶通道。随着镇静作用的开始，麻醉的不断加深，EEG波形逐渐从高频率转至低频率的趋势。越来越多的证据表明，麻醉诱导的神经振荡是麻醉作用的主要机制，每一类麻醉药都产生不同的振荡动力学，从而产生不同的大脑状态，这些振荡动力学可能与药物作用的回路机制有关 。原始EEG可以根据振荡频率分为不同的波段：① 慢波，<1 Hz；② δ波，1~4 Hz（或0~4 Hz）；③ θ波, 4~8 Hz；④ α波，8~12 Hz；⑤ σ波，12~14 Hz；⑥ β波，12~30 Hz（或14~30 Hz）；⑦ γ波，>30 Hz。见表1。

2.1　异丙酚

异丙酚的作用机制是结合突触后的γ‑氨基丁酸A型（γ‑aminobutyric acid A, GABAA）受体，诱导向内的氯离子电流，使突触后神经元超极化，从而产生全脑活动抑制的效应 。异丙酚通过增强丘脑网状核对丘脑的抑制减少从丘脑到皮质的兴奋性输入。然而，由于丘脑和皮质是高度相互联系的，异丙酚的抑制作用不会导致这些回路失活，而是导致β波和α波振荡增强。除此之外，异丙酚对脑干、中脑及下丘脑等觉醒中枢的抑制，使得皮质的兴奋性输入减少、皮质锥体神经元超极化，EEG表现为慢波和δ波振荡增强 。清醒闭眼的患者EEG通常显示枕区α波振荡，异丙酚诱导意识丧失过程中出现振幅较大的慢波和α波，EEG β波和α波的能量从枕部转移到前部 ，这些动态变化波形将随着意识的恢复而逆转。

2.2　依托咪酯

依托咪酯主要通过作用于突触前的GABAA受体，减少突触前兴奋性递质谷氨酸的释放，进而增强丘脑皮质神经网络中的γ‑氨基丁酸能抑制性传递，从而产生麻醉效应 。随着作用受体的不同，依托咪酯对皮质脑电振荡频率的影响也不同，作用于含有2个亚基的GABAA受体时对θ波振荡产生抑制，而作用于含有3个亚基的GABAA受体时增强θ波振荡。因此，依托咪酯对EEG的影响取决于不同亚型GABAA受体的增强‑抑制平衡 。

2.3　吸入麻醉药

研究表明，GABAA受体、双孔钾离子通道、超极化激活的环核苷酸门控通道以及NMDA受体等均与吸入麻醉药物的作用机制有关 。七氟醚诱导产生的EEG表现为与异丙酚类似的α波及慢波振荡，表明增强的γ‑氨基丁酸能抑制也是吸入麻醉药主要的作用机制。然而与异丙酚不同，当七氟醚的浓度增加到1.0 MAC水平或更高时，形成一种独特的慢波到α波范围内均匀分布的振荡模式，这种模式是七氟醚浓度超过1.0 MAC维持期间的典型EEG表现，提示非γ‑氨基丁酸能机制的参与 。在觉醒过程中，随着七氟醚浓度的降低，θ波振荡最先消失。异氟醚和地氟醚的结构与七氟醚相似，EEG也表现出强烈的α波和慢波振荡，及超过1.0 MAC时的θ波振荡。

2.4　右美托咪定

右美托咪定是一种α2肾上腺受体激动剂，通过与蓝斑区去甲肾上腺素能神经元上的α2受体结合，引起蓝斑神经元超极化，使得睡眠相关脑区（如下丘脑视前区）去甲肾上腺素递质释放减少 ，进而激活从视前区到觉醒中心的抑制通路产生镇静效应。低剂量右美托咪定可诱导一定程度的镇静，使患者对最小的听觉或触觉刺激仍能作出反应，此时EEG表现为慢波振荡和纺锤波的组合。

2.5　氯胺酮

氯胺酮主要作用于大脑及脊髓中的NMDA受体，是一种通道阻滞剂 。低中剂量的氯胺酮主要对抑制性中间神经元发挥作用，通过阻断抑制性中间神经元的输入，使下游兴奋性神经元去抑制而活性增加 。随着氯胺酮剂量的增加，兴奋性谷氨酸能神经元上的NMDA受体被阻断，意识丧失。当氯胺酮单独低剂量使用时，EEG显示在25~32 Hz的高β波、低γ波范围内快速振荡，与异丙酚或右美托咪定相比，氯胺酮振荡显示不那么规律 。

PND是术前或术后认知障碍的总称，包括神经认知障碍、术后谵妄、神经认知功能恢复延迟及术后神经认知功能障碍 。EEG α波振荡被认为与认知功能高度相关，术中额叶α波能量的降低可以作为一种生理标记来识别术前认知功能较低的老年人。Whitlock等 的研究进一步证实，术前认知障碍与术中额叶α波功率绝对值呈正相关，术前越易于发生认知障碍的患者，术中α波功率越低，其他各个波段（θ、δ、β）均未呈现出明显的相关性。全身麻醉下EEG背景活动减慢，特别是相对δ波功率增加，也被证实与谵妄的发生有关 。在昏迷或全身麻醉产生的深度无意识状态下，EEG可能表现为高幅振荡与低电位间隔交替出现，被称为爆发抑制，爆发抑制的出现反映了一种更深层次的麻醉状态。有研究认为，术中爆发抑制的出现与术后谵妄的发生有关，并且与6.8~24.4 Hz频段的振荡有关 。但是一些相反的观点认为，爆发抑制是对大脑的保护机制，可以防止术后神经认知功能障碍的发生 。近期一项研究直接评估了健康成年志愿者EEG爆发抑制与意识恢复之间的关系，研究结果显示，EEG的爆发抑制可能并不是全身麻醉觉醒时间或认知损害程度的决定性因素 。除此之外，由于年龄是PND发生的首要危险因素 ，老年患者相较于中青年患者术中特征性EEG波形的变化与术后不良事件的关系更受到广泛关注。Purdon等 发现，异丙酚或七氟醚麻醉产生的EEG振荡在各频率的功率均随年龄的增加而显著下降。其中，α波相较于其他频率下降更为显著，而且老年患者与青年患者相比更易出现爆发抑制。这种EEG的特征性变化被认为来源于年龄相关的神经生物学改变，如脑容量、灰质白质的完整性、脑血流量、神经递质及受体密度等的变化 。然而，这种年龄相关的EEG特征性变化与PND的关系仍有待进一步研究。

临床上常通过脑电监测在全身麻醉时提供适度的麻醉深度以避免麻醉深度不足（如术中知晓）或麻醉深度过深（如术后谵妄等认知问题）的问题，而脑电监测引导的术中麻醉管理与术后不良事件发生的关系呈现出两种不同观点。Chan等 的研究表明，BIS引导的术中麻醉管理减少了麻醉药物用量，降低了术后3个月内发生神经认知功能障碍的风险，加速麻醉的恢复，且与术后谵妄发生率的降低相关。然而，Whitlock等 的研究结果与Chan等 的相反，认为吸入麻醉药物用量与谵妄发生率呈负相关。由于Whitlock等 的研究中入组患者健康情况较差，该研究也可能反映了对挥发性麻醉药物作用更敏感的患者更易于发生术后谵妄。最新一项关于脑电监测与围手术期神经认知功能的相关研究显示，脑电监测引导的麻醉管理与常规麻醉管理相比，脑电监测引导的麻醉管理显著降低了吸入麻醉药物的用量及EEG爆发抑制的持续时间，并改善了术后恶心呕吐发生率及术后30 d病死率，但没有降低术后谵妄的发生率 。不同研究产生相反结果的原因：一方面可能在于PND的致病机制不明确，缺乏客观诊断指标；另一方面，常用的BIS虽然能很好地反映镇静深度的变化情况，但在临床应用中因为更新间隔较长可能带来延迟，对即将发生的意识恢复无法作出可靠的预测。

EEG在越来越多的领域得到应用，如睡眠、麻醉、癫痫监测等。然而，不同麻醉药物以及患者个体差异引起EEG特征性变化背后的原因、全身麻醉下特征性EEG波形与PND发生的相关性尚不明确。由于致病机制不明确、缺乏客观诊断指标，没有公认的有效防治PND的手段。目前认为麻醉与手术是术后认知功能改变的危险因素，不同麻醉药产生不同的EEG特征性变化，主要机制为神经振荡。研究表明，大脑中各部分之间的动态协调对意识记忆等高阶功能至关重要。我们认为不同麻醉药物引起的特征性EEG变化有可能通过改变大脑各部分动态协调状态影响患者认知功能。并且提供这样一种可能：发现一类与围手术期认知功能紊乱密切相关的特征性脑电频谱，从而对预防围手术期神经认知功能紊乱提供指导性意见。深入探索麻醉药物引起意识消失及特征性EEG变化的神经生物学机制，对更好地理解EEG及EEG相关指数有重要意义。

随着脑电监测逐渐应用于临床，大量研究聚焦于脑电监测引导的术中麻醉管理对围手术期不良事件发生的影响。然而，目前研究受限于EEG相关指标的缺乏以及临床医师缺乏对原始EEG的了解，尚未达成统一结论。进一步开发更具指导意义的EEG相关指标，开展EEG引导的个体化围手术期麻醉管理，预防围手术期神经认知功能紊乱将是未来重要的研究方向。