肺癌丨精准医疗，术后辅助治疗的新希望

2021-06-02 e药安全

如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。

近几十年，包括筛查、诊断性检查、手术、放疗和化疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。手术仍是目前非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然而，残酷的是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会；这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。

TNM分期

第7、8版临床分期的预后

术后辅助治疗

历程

第7、8版病理分期的预后

术后辅助治疗篇概要[1]

辅助化疗(EGFR 突变阴性)

1. Ⅰ期肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗。对于ⅠB期存在高危因素的患者，综合评估后可考虑术后辅助化疗。

2. Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，肿瘤完全切除术后推荐进行辅助化疗。

术后辅助化疗推荐4周期，一般在术后4-6周开始，最晚不超过术后3个月。

辅助靶向治疗(EGFR 突变阳性)

3. ⅠA期肿瘤完全切除术后定期随访，不推荐进行辅助化疗；

4. ⅠB-ⅢB期肿瘤完全切除术后，推荐EGFR‐TKI(优选奥希替尼)辅助治疗。

5. 未接受辅助化疗，术后10周内开始EGFR‐TKI辅助治疗；接受辅助化疗，EGFR‐TKI辅助治疗不晚于术后26周。

辅助放疗

6. Lung ART研究：PORT没有显著改善IIIAN2期患者的生存获益，并增加心肺毒性

7. 对于NSCLC（N0-N2）患者肿瘤完全切除术后，不推荐行辅助放疗。

辅助化疗

尽管其他恶性肿瘤如乳腺癌、结直肠癌等的术后辅助化疗发展的轰轰烈烈，确立了明显的优势地位，但在NSCLC领域，直到2004年，IALT研究证实辅助化疗能改善患者的5年OS，初步确立了化疗的地位。

IALT研究 [2-3] ：第一个证明NSCLC完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，1867名患者（36.5% 为 I 期，24.2% 为 II 期，39.3% 为 III 期）随机接受 3-4 周期顺铂为基础的辅助化疗（n= 932）或观察（n = 935）。首要研究终点是 OS。联合顺铂的药物包括依托泊甙（56.5%），长春瑞滨（26.8%），长春花碱（11.0%）和长春地辛（5.8%）。中位随访 56 月。 5 年生存率为 44.5% 对比 40.4% ，HR 0.86，P＜0.03；5 年 DFS 为 39.4% 对比 34.3%，HR0.83，P＜0.003。7 名患者（0.8%）死于化疗相关毒性。2008年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。

JBR.10研究 [4-5] ： 482例Ⅰb期（T2N0）或Ⅱ期（T1N1或T2N1）NSCLC患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂组和对照组。术后6周内均开始辅助化疗，中位随访时间＞5年。试验结果令人振奋：与对照组相比，辅助化疗组的毒副作用可耐受，化疗组的依从性较好，治疗相关死亡率并未增加； 9年随访数据显示辅助化疗仅能使Ⅱ期患者获益（P＝0.01），化疗组和对照组的中位OS分别为6.8年和3.6年。这是第1项对所有患者舍弃术后放疗、采用第3代化疗对比观察组的临床试验，也是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。

ANITA研究 [6] ：纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨+顺铂辅助化疗组和对照组。与JBR10试验结果相似，化疗组能够耐受化疗药物的毒性反应，中位随访76个月，化疗组和对照组的中位OS为65.7和43.7个月。辅助化疗可明显提高NSCLC根治术后Ⅱ期和Ⅲa期患者的7年生存率（8.4％，P＝0.013），但Ⅰ期患者无法从化疗中获益。

CALGB9633研究 [7] ：评估紫杉醇+卡铂治疗T2N0M0、Ⅰb期患者术后辅助化疗，纳入344例患者随机分为化疗组或术后观察组（手术切除的4-8周内）。最终两组间OS 并无统计学差异，亚组分析显示，化疗能延长肿块直径≥4cm的患者的OS （P＝0.043）。尽管缺乏其他数据，紫杉醇联合卡铂作为NSCLC术后辅助治疗得到广泛应用，尤其高龄患者更为常用。

LACE协作组研究（一项meta分析） [8] ：包括了5项随机对照试验共4584例患者，结果显示，顺铂为主的辅助化疗显著延长了患者的OS（5年OS率提高了5.4％），获益程度与肿瘤分期有关：其中Ⅱ期和Ⅲa期患者获益最大；而Ⅰa期患者不能从中获益；Ⅰb期患者有改善的趋势，但没有统计学意义。此外，辅助化疗疗效与和顺铂联合的药物（长春瑞滨、依托泊苷或其他）无相关性。长春瑞滨+顺铂是其中最受肯定的方案，但其毒性反应尤其是严重的粒细胞减少限制其在临床中广泛应用。

TREAT研究 [9-10] ：顺铂 + 培美曲塞对比顺铂 + 长春瑞滨辅助治疗早期 NSCLC的Ⅱ期研究及其长期结局报道：132名IB-pT3N1的NSCLC患者随机接受4周期顺铂50 mg/m2 d1,8+ 培美曲塞 500 mg/m2 d1 Q3W 或顺铂 50 mg/m2 d1,8+ 长春瑞滨 25 mg/m2 d1,8,15,22 Q4W治疗，首要研究终点是临床可行率（没有 4 级中性粒细胞 / 血小板减少发生，没有 3 级以上粒缺发热或非血液学毒性，没有提前终止 / 死亡）。38% 为 IB 期，10% 为 IIA 期，47% 为 IIB 期，5% 为 pT3pN1；鳞癌 43%，非鳞癌 57%。可行率为 95.5% 对比75.4%，3/4 级血液学毒性是 10% 对比 74%，非血液学毒性类似，33% 对比31%。中位随访 39 月，两组结局没有显著差异。本研究未发现鳞癌和非鳞癌疗效上的差异，然而由于 JMDB 研究公布，培美曲塞对于非鳞癌疗效更好，因此现在推荐用于非鳞癌的辅助治疗。

小结：

1. 辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段，但副作用较大，生存获益相对有限（5 年生存率提高约5%），因此NSCLC患者肿瘤完全切除术后进行辅助化疗前需综合评估辅助化疗的收益和风险。对于PS评分>2分、肝肾功能异常（实验室指标超过正常值的2倍）、存在严重合并症或并发症、活动性感染、持续性发热、严重出血倾向、造血功能异常（血红蛋白<80 g/L，中性粒细胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L）的NSCLC患者，不宜采用辅助化疗。

2. IB 期（高危）-III期患者术后辅助化疗可改善生存，辅助化疗的方案推荐采用以顺铂为基础的双药方案，对于无法耐受顺铂的患者，可采用卡铂为基础的双药方案。辅助化疗时机：一般在术后4~6 周开始，建议最晚不超过手术后3 个月。术后辅助化疗常规推荐4周期，更多化疗周期不会增加患者获益，反而可能增加不良反应。

3. 高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等。

辅助靶向治疗

早期的BR19研究及RADIANT研究并未能证实EGFR-TKI可以给患者带来获益，因为当时未能确认可以预测EGFR-TKI的疗效指标，导致部分驱动基因突变阴性的患者被纳入研究。当EGFR突变与TKI类药物疗效被彻底阐明后，出现了ADJUVANT和EVAN研究。

ADJUVANT研究

ADJUVANT研究（CTONG1104）[11]：一项随机、前瞻性、III期临床研究，分析了对于携带EGFR敏感突变且有淋巴结转移的患者，术后辅助吉非替尼治疗与标准化疗的疗效及安全性。2020年该研究最终OS结果发表于《JCO》杂志。

研究结果：1.OS：a. 数据截止时，全队列中位随访时间为80个月，ITT人群中（所有接受随机化的人群），靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.674），差异无统计学意义。5年OS率为53.2%和51.2%（P=0.784）(图2A)。b. 在PP人群中（接受随机化后至少接受1周期研究药物治疗的人群），两组中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.686）。两组5年生存率分别为53.2%和50.7%（P=0.731）(图2B)。预设的亚组分析，包括年龄、性别、淋巴结转移状态[N1和N2的患者，HR值分别为0.97和0.92，这提示即使是N2的患者，也不能从术后辅助靶向治疗中获益]及EGFR基因突变状态，均未发现获益的亚组人群(图2C)。c. 在接受吉非替尼治疗的患者，N1及N2患者5年OS率分别为61.4%和49.3%。

图1：患者基线特征

图2：OS

2. DFS：a. 在ITT人群中，吉非替尼组和化疗组3年DFS率分别为39.6%和32.5%，5年DFS率分别为22.6%和23.2%。两组中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56，P=0.001）；b. 在PP人群中，两组3年DFS率分别为39.6%和32.5，5年DFS率分别为22.6%和22.8%，更新后的中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.51，P=0.001）。

ITT人群DFS

PP人群DFS

小结：在早期非小细胞肺癌且携EGFR敏感突变的患者，术后辅助吉非替尼治疗改善了DFS，但是并未转化为患者OS的获益，与历史对照相比，患者获得了较好的OS数值。

EVAN研究

EVAN 研究 [12] ：是一项比较厄洛替尼与含铂双药化疗作为 R0 切除后、伴有 EGFR 突变的 ⅢA期 NSCLC 患者的辅助治疗疗效与安全性的前瞻性随机多中心 Ⅱ 期临床研究。

研究结果： 中位随访33.0个月，与化疗组相比，厄洛替尼组可显著提高 2 年 DFS 率（44.6% vs 81.4%，P<0.001），可显著延长中位 DFS（21.0 个月 vs 42.4 个月， HR=0.268 , P<0.001）。 EVAN研究结果印证了ADJUVANT研究，为辅助靶向治疗再添新证据。

ITT人群DFS

PP人群DFS

目前药监局未批准吉非替尼、厄洛替尼用于术后辅助治疗。可能是，ADJUVANT研究OS未获益。EVAN研究虽然两条生存曲线分的很开，但统计设计的α=0.2（允许20%假阳性），另外其主要研究终点是2年DFS率。

EVIDENCE研究

EVIDENCE研究： 是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估埃克替尼对比化疗辅助治疗 II–IIIA期 EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。实验组为埃克替尼 125mg TID方案治疗2年；对照组为标准辅助化疗4周期（NP/PP），直至复发、不耐受或死亡，允许复发后免费交叉到埃克替尼组。主要研究终点为DFS；关键次要研究终点为3年和5年DFS生存率、OS和安全性。

研究结果： 1）DFS： 埃克替尼治疗组中位DFS为46.95个月，标准辅助化疗组中位DFS为22.11个月（HR=0.36，95%CI 0.24-0.55，p＜0.0001）；DFS亚组分析结果显示埃克替尼均优于标准辅助化疗。埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.88%和32.47%。5年DFS率时间尚未达到。 2）OS： EVIDENCE研究OS还未达到（ADJUVANT研究OS未获益）。3）安全性：埃克替尼治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组；3级及以上不良反应发生率为4.5% vs 59.7%。埃克替尼组患者常见不良反应为皮疹、转氨酶升高；化疗组常见不良反应为恶心、呕吐、转氨酶升高及血液毒性等。

DFS

安全性

ADAURA研究

NEJM丨肺癌，奥希替尼术后辅助治疗降低83%复发风险

ADAURA研究 [13] ：是一项3期、双盲、安慰剂对照、随机、国际性试验，旨在评估完全切除术后的ⅠB~ⅢA期EGFR突变阳性（Ex19del或L858R）NSCLC患者完成辅助化疗后（非必须，根据医师和患者的选择），使用奥希替尼的疗效和安全性，并与安慰剂进行了比较。主要研究终点：Ⅱ~ⅢA期患者的无病生存期。次要终点，ⅠB~ⅢA期患者的无病生存期，以及总生存期、健康相关生活质量和安全性。

研究结果： 从2015年11月至2019年2月，共计682例患者被随机分组（奥希替尼组339例，安慰剂组343例）。 II-IIIA期患者：与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 19.6个月，P＜0.001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17），达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组（97%vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率增加则超过50%（80% vs28%）。

II-IIIA期患者的DFS

整体人群的DFS（IB-IIIA期）

总人群中（IB~IIIA期）： 奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 27.5个月，HR=0.20，P＜0.001）。两组的1年、2年和3年DFS率分别为97% vs 69%、89%vs 53%和79% vs 41%，奥希替尼辅助治疗组的患者获益明显。 亚组人群： 奥希替尼辅助治疗可以为不同亚组患者带来显著DFS获益。

疾病复发或死亡的亚组分析

无CNS患者疾病生存期

脑转移： 45例患者（奥希替尼组6例[2%]和安慰剂组39例[11%]）发生了CNS疾病复发或死亡；两组分别有4例患者（1%）和33例患者（10%）发生了CNS疾病复发。第24个月时，奥希替尼组无CNS疾病复发或死亡显著低于安慰剂组（98% vs 85%，HR=0.18，95% CI，0.10～0.33）。两组的中位无CNS疾病生存期（未达到 vs 48.2个月）。

目前FDA、NMPA基于ADAURA研究已批准“奥希替尼”用于EGFR外显子19缺失或外显子21突变的早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗。 ADAURA研究显示奥希替尼组显著延长了中位DFS，降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17），生存曲线分开非常明显，非常有可能转化为最终OS获益（OS结果还需要继续等待几年）。但奥希替尼疗效到底如何，静待后续OS。

辅助放疗

非小细胞肺癌，术后放疗系列研究汇总

Lung ART研究[14]：一项随机III期临床研究，旨在探索术后适形放疗（PORT）对完全性手术切除的N2期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入了501位患者，随机分配至PORT组（n=252）和对照组（不接受PORT，n=249）。患者中位年龄为61岁，66%为男性，73%为腺癌，96%之前接受过辅助化疗。主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、复发模式、局部复发、出现第二肿瘤和治疗相关毒性等。

中位随访4.8年，结果发现，两组的主要研究终点DFS无显著差异。PORT组和对照组的3年DFS率分别为47.1%和43.8%；中位DFS分别为30.5个月和22.8个月(HR 0.85, 95％CI 0.67; 1.07；p=0.16)；DFS方面，PORT组的纵隔复发率较对照组更低（25.0% vs 46.1％），但PORT组死亡率更高（14.6% vs 5.3％）。两组的3年OS率分别为66.5%和68.5%。

DFS

安全性方面： PORT组有10.8％的患者出现了3-4级心肺毒性，而对照组为4.9％。PORT组因心肺毒性（16.2％ vs 2.0％）或与治疗相关的毒性反应（3.0％ vs 0.0％）而导致死亡的患者更多；因疾病进展或复发而死亡的患者，两组分别为69.4％和86.1％。

死亡原因

从Lung ART研究结果来看，PORT没有显著改善IIIA N2期NSCLC的术后复发率和生存率，并且增加了心肺毒性风险。因此，不推荐PORT用于IIIA N2期NSCLC患者 [Lung ART研究89%为三维适形放疗技术，放疗技术有点落后，如果用调强放疗技术（IMRT)，降低心肺副作用，结果会怎么样？]。

参考资料

[1]中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 中国胸部肿瘤研究协作组. Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(16) : 1132-1142. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210210-00406.

[2]ArriagadaR, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy inpatients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.2004 Jan 22;350(4):351-60. doi: 10.1056/NEJMoa031644.

[3]ArriagadaR, Dunant A, Pignon JP, et al. Long-term results of the international adjuvantlung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resectedlung cancer. J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):35-42. doi:10.1200/JCO.2009.23.2272.

[4]WintonT, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observationin resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jun23;352(25):2589-97. doi: 10.1056/NEJMoa043623.

[5]ButtsCA, Ding K, Seymour L, et al. Randomized phase III trial of vinorelbine pluscisplatin compared with observation in completely resected stage IB and IInon-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10. J Clin Oncol.2010 Jan 1;28(1):29-34. doi: 10.1200/JCO.2009.24.0333.

[6]DouillardJY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versusobservation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-celllung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): arandomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006 Sep;7(9):719-27. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70804-X.

[7]StraussGM, Herndon JE 2nd, Maddaus MA, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatincompared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, andNorth Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol. 2008 Nov1;26(31):5043-51. doi: 10.1200/JCO.2008.16.4855.

[8]PignonJP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: apooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030.

[9]KreuterM, Vansteenkiste J, Fischer JR, et al. Randomized phase 2 trial on refinementof early-stage NSCLC adjuvant chemotherapy with cisplatin and pemetrexed versuscisplatin and vinorelbine: the TREAT study. Ann Oncol. 2013 Apr;24(4):986-92.doi: 10.1093/annonc/mds578.

[10]KreuterM, Vansteenkiste J, Fischer JR, et al. Three-Year Follow-Up of a RandomizedPhase II Trial on Refinement of Early-Stage NSCLC Adjuvant Chemotherapy withCisplatin and Pemetrexed versus Cisplatin and Vinorelbine (the TREAT Study). JThorac Oncol. 2016 Jan;11(1):85-93. doi: 10.1016/j.jtho.2015.09.014.

[11]Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):713-722. doi: 10.1200/JCO.20.01820.

[12]Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018 Nov;6(11):863-873. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30277-7.

[13]Wu YL, Tsuboi M, He J,et al. Osimertinib in Resected EGFR-MutatedNon-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi:10.1056/NEJMoa2027071.

[14]An international randomized trial, comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT, in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement: Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503, UK NCRI, SAKK) NCT00410683.