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2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南版本更新解读

2021

06/02

精准医学资讯网

A-

A+

特殊人群筛查与基线检查。

王俊教授

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）适应证发展迅速，不仅上市产品多，未上市的国内同类产品更多，而且国内适应证逐渐增多。CSCO免疫治疗专家委员会自2017年成立以来，一直对免疫检查点抑制剂使用的安全性管理，予以高度重视。

2021版的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，相对于旧版指南，修改的内容：

目录部分

1.毒性管理中，增加了胰腺毒性，现在的常见毒性有内分泌毒性、肺毒性、肝毒性、胃肠毒性、皮肤毛细血管增生症、胰腺毒性、输液反应、骨关节与肌毒性、皮肤毒性，少见的毒性有眼毒性、神经毒性、心脏毒性、血液毒性、肾脏毒性；

2.附录中，删除了“中国人群的毒性数据”增加“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证。

特殊人群筛查与基线检查

1.由于使用免疫检查点抑制剂的患者的数据缺乏，因此，删除了“使用免疫检查点抑制剂的患者”，同时将“一般情况较差的患者”，更换为“体力状态评分（PS）≥2的患者”；

2.基线检查一般情况的Ⅰ级推荐中，增加“全面询问病史，包括肺纤维化、结核、新型冠状肺炎”；

3.基线检查一般血液检查的Ⅱ级推荐中，增加“既往有肺部疾病［如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、间质性肺病的患者，建议检测C反应蛋白（CRP）、炎症因子］；

4.类风湿性/骨骼肌检查项目的Ⅲ级推荐中，对于怀疑有自身免疫性疾病患者，增加“根据临床情况，考虑CRP、血沉（ESR）或肌酸磷酸激酶（CPK）检查”。

毒性管理和毒性监测

1.反应性皮肤毛细血管增生症：英文简写由“RCCEP”替换为“CCEP”，在G1～G3的毒性管理部分，强调了对于易于摩擦部位可以用纱布保护，避免摩擦出血，同时压迫止血的处理，对于G3的概述更改为“泛发型，可并发感染”。

2.肝脏毒性：注释中，新增了“中国人群的免疫检查点抑制剂所介导的肝脏损伤（IMH）数据”和“IMH分型”，并针对各个分型的不良反应进行了详细的描述，强调需要排除原发性肝损伤、其他药物性肝损伤和肝脏肿瘤所致肝损伤。

3.胰腺毒性：对于无症状性淀粉酶、脂肪酶升高的胰腺毒性患者，不需要特殊处理，但要密切监测，对于出现胰腺炎表现的患者，需要根据急性胰腺炎的分级进行处理。

4.肺毒性：在注释中强调对高危人群进行重新定义，例如：联合治疗、鳞癌、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或肺纤维化病史、胸部放疗史、基线嗜酸性粒细胞（AEC）高水平的患者，同时，对于糖皮质激素与免疫抑制剂的应用做了更详细的阐述。

5.炎性关节炎：G2强调根据受累关节的部位、数量，考虑关节内部使用类固醇激素，从而检查早期骨损伤的情况。

6.肌炎和肌痛：在2021版指南中，将该部分内容进行了拆分，进行了更详细的描述，强调在肌炎的患者中不仅要检测磷酸肌酸激酶，亦要对乳酸脱氢酶进行检测，因为部分患者在存在肌炎、肌痛时，可能合并心脏毒性，因此，需要如此进行检测。

7.肾毒性：强调需要排除其他药物引起的肾毒性，例如：质子泵抑制剂（PPI）或者非甾体的抗炎药，并且，在G2进行了激素使用的限定，强调了60～80mg/天的剂量，在G3、G4的患者中，建议进行肾活检，对于恢复至G0的患者，可以重启免疫治疗；

8.心脏毒性：G1调整为亚临床心肌损伤，并细化了描述及推荐级别的相关内容；

9.血液学毒性：严重的再生障碍性贫血和免疫性血小板减少症，强调进行多学科会诊，除此之外，加强了糖皮质激素、血小板生成素受体激动剂、免疫球蛋白的应用，强调严重血液学毒性问题，并且，强调了延迟性血液学毒性的问题。

10.毒性监测：伴随整个免疫治疗过程，加强炎症因子、器官损伤标志物、器官功能相关指标的监测，特别强调了既往有器官损伤患者的毒性监测。

附录：

1.附录1重启免疫检查点抑制剂治疗所致毒性的管理建议。对于G3及以上的皮肤、甲状腺、垂体异常，只要进行妥善管理，依旧可以重启免疫检查点抑制剂治疗。但是，对于肝脏毒性的患者，如果既往使用CTLA-4抑制剂或联合PD-L1/PD-1抑制剂，则毒性降低到G1及以下，可以考虑重启免疫治疗，只是不建议再使用CTLA-4抑制剂，G3级及以上的神经毒性患者永不重启免疫治疗。

2.附录2常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证，过去仅强调了皮质类固醇的应用，现在还包括了其他药物。

总之，2021版《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》纳入了大量中国人群的毒性数据，参考已经发表的毒性管理、经验、共识、建议，新指南更具中国特色；更加关注特殊人群或高风险人群筛查，增加了针对性的检查、检验项目；增加了胰腺炎毒性管理章节，特别是无症状脂肪酶/淀粉酶升高患者的管理；对反应性皮肤毛细血管内皮增生症管理推荐进行了较大更新；心脏毒性管理部分，引入了亚临床心肌损伤的概念，并细化了描述及推荐级别的相关内容；更加关注严重毒性的管理，强调多学科和联合用药的必要性；增加了常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证。

虽然指南更新幅度较大，但依旧存在着问题，主要包括：均为2A类证据，缺乏高级别证据，缺乏前瞻性、多中心、大样本、干预性临床研究证据；缺乏交叉学科起草专家，多学科的合作仍然不足，缺乏相关的共识基础；部分内容并未纳入，例如：乏力管理等。