2021年ASCO摘要妇科肿瘤合集9（中文翻译版）大放送

【5606】FLORA-5：晚期卵巢上皮性卵巢癌（EOC）患者的一线化疗免疫治疗（紫杉醇-卡铂-Oregovomab [PCO]与化疗（紫杉醇-卡铂-安慰剂[PCP]）— III期双盲安慰剂对照的多国研究。

First Author:Angeles Alvarez Secord, Duke Cancer Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC  

背景：Oregovomab 结合肿瘤相关的CA125，通过改变、增强抗原并呈递给特定T细胞，使靶抗原CA125更具免疫原性或“新抗原样”。假设与化疗联合使用时，此现象可避开肿瘤相关的免疫抑制作用。在一项随机的II期研究中，以时间依赖的组合与紫杉醇和卡铂联合应用Oregovomab 免疫可诱导肿瘤免疫，并证明PFS显着改善（PCO 41.8月 vs PCP 12.3月，HR 0.44 P = 0.0027，OS中位数为NE）,先前未经治疗的EOC患者的PCO 43.2月， PCP HR O.34（P = 0.0077））。最终确定全球注册试验FLORA-5，目前正在以一线环境招募患者。

方法：该研究是一项3期，多中心，双盲，安慰剂对照的临床试验。具有FIGO III / IV EOC和血清CA125＞ 50 U / ml的最佳人群 接受辅助化疗（第1组）或新辅助化疗（第2组）的手术后，将随机分配至紫杉醇+卡铂联合或不联合Oregovomab组。具有生殖细胞BRCA1 / 2突变的患者将被排除在外。两组均每3周进行一次化疗。在队列1的第5周期后的第12、3和5周期，在化疗的第1、3和5时同时给予奥曲戈单抗/安慰剂。新辅助患者（第2组）将在以下时间段的减灭术后进行Oregovomab /安慰剂：在第6周期后的第6和18周维持剂量的第4和6周期。不允许进行任何其他一线后维持治疗。主要目标是由RECIST 1.1标准确定的PFS。第一组招募372名患者，他们有90%的能力来检测α值的差异，当观察到252个PFS事件时，风险比为0.65。第二组将单独进行分析，招募232名患者，当165个PFS事件发生时，这些患者有90%的能力检测出α值，当α值为0.025和风险比为0.60时，可观察到差异。期间将进行一次无效性中期分析。次要目标包括OS，不良事件的频率和严重程度以及生活质量。探索性目标包括iRECIST，TFST，TSST，PFS2和潜在生物标志物的评估。这项研究正在美国积极招募，目前招募了9名患者。预计欧洲，南美和亚洲的中心将很快开始累积。临床试验信息：NCT04498117。研究赞助商：Oncoquest。

参考文献：Angeles AS,et al.Oregovomab [PCO] versus chemotherapy (Paclitaxel-Carboplatin-Placebo
[PCP]) in patients with advanced epithelial ovarian cancer (EOC)—Phase III double-blind placebo controlled multinational study. ASCO,abs 5606.

编译：成都京东方医院放疗科  叶文静

【5607】Uplift (ENGOT-ov67)：一个评估XMT-1536（upifitamab rilsodotin）的关键队列，XMT-1536是一种针对铂耐药卵巢癌的NaPi2b抗体药物偶联物。

First Author: Debra L. Richardson, Stephenson Cancer Center at the University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK  

背景：XMT-1536（upifitamab rilsodotin）是针对NaPi2b（钠依赖性磷酸转运蛋白）的首创的Dolaflexin ADC，广泛表达于实体瘤（如浆液性上皮性卵巢癌（OC）和非小细胞肺腺癌）。XMT-1536使用Dolaflexin平台可为每种抗体输送约10个DolaLock auristatin有效负载分子，并且正在I期研究（NCT03319628）中进行评估。据报道，在卵巢癌扩张队列中观察到初步的抗肿瘤活性，包括先前接受过贝伐珠单抗和PARP抑制剂治疗的患者（Tolcher等人，ASCO 2019; Richardson等人，ASCO 2019; Hamil-ton等人，ESMO 2020）。截至2020年12月，OC组的最新数据包括31例NaPi2b表达较高的患者（Mersana Therapeutics，2021年）。在这些患者中，ORR为32％，DCR为74％。在2名铂耐药性卵巢癌患者中观察到完全缓解，这两名患者先前均接受过贝伐单抗和PARP抑制剂的治疗。由于治疗选择有限且对这些治疗的反应率低，铂耐药性卵巢癌的有效治疗需求仍未满足。基于XMT-1536的良好安全性和有效性，UPLIFT被设计为铂耐药性卵巢癌患者的2期单臂注册队列，作为正在进行的I期FIH剂量递增和扩展研究的一部分，以加速开发并提供简化的监管审查途径。

方法：UPLIFT研究组招募了具有铂耐药性高级别浆液性卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌的患者，这些患者既往接受过多达4线治疗。XMT-1536的RP2D被确定为每4周（q4w）静脉内给药43 mg/m2，并将作为UPLIFT队列中评估的剂量。UPLIFT将招募约180名具有铂耐药性的晚期卵巢癌患者，以获得约100名具有更高NaPi2b表达的患者。既往接受过1、2线治疗的患者需要先接受贝伐单抗治疗。在入组前将收集肿瘤样本（新鲜或存档），用于回顾性评估NaPi2b表达的肿瘤组织。主要目标是评估具有较高NaPi2b表达的患者对XMT-1536的客观应答率。次要终点包括客观缓解率，NaPi2b表达情况，缓解持续时间和不良事件。相关目标包括评估血液和组织生物标志物与临床获益的关系。这项研究是与ENGOT和GOG合作进行的。患者将在全球范围内入组。临床试验信息：NCT03319628。

参考文献：Debra L，et al.Uplift (ENGOT-ov67): A pivotal cohort to evaluate XMT-1536 (upifitamab
rilsodotin), a NaPi2b-directed antibody drug conjugate for platinum-resistant ovarian cancer. ASCO,abs 5607.

编译：成都京东方医院放疗科  叶文静

【5608】ENGOT-zh-CN / GOG-3053 / KEYNOTE-B21：pembrolizumab或安慰剂与辅助化疗联合/不联合放疗对新诊断的高危子宫内膜癌患者的3期研究。

First Author: Toon Van Gorp, UZ Leuven, Leuven, Belgium

背景：Pembrolizumab是一种选择性人源化抗PD-1单克隆抗体，已证明对先前治疗过的错配修复缺陷（dMMR），单药ORR为57.1％，与lenvatinib联合治疗ORR为63.6％，MMR正常表达（pMMR）的具有活性；36.2％ORR与lenvatinib联合治疗）子宫内膜癌（EC）。ENGOT-en11 / GOG-3053 / KEYNOTE-B21是pem-brolizumab或安慰剂联合辅助化疗联合/不联合放化疗的3期随机，双盲研究。

方法：符合条件的患者年龄为18岁，新诊断、组织学确诊高危EC（癌或癌肉瘤）患者(I/II期非子宫内膜样癌，III/IVa期，p53异常），行根治性手术，在术后或影像学上无疾病迹象，并且未进行过全身治疗/放射治疗的患者。总共约990名患者被随机分配接受200 mg pembrolizumab或安慰剂Q3W治疗6个周期+化疗（卡铂AUC 5/6+紫杉醇175 mg / m2 Q3W或卡铂AUC 2或2.7 +紫杉醇在第1阶段的剂量为60 mg / m2 QW）。根据治疗方案，患者在第2阶段接受了6个周期的pembrolizumab 400 mg或安慰剂治疗。根据研究者的判断，放化疗（外照射放疗[EBRT]和/或近距离放疗）±放射增敏顺铂50 mg / m2（第1天和第29天）可在化疗完成后进行。随机化按MMR状态（pMMR与dMMR）进行分层，在pMMR内按计划放射治疗（顺铂-EBRT或EBRT或无EBRT），组织学（子宫内膜样与非子宫内膜样）以及国际妇产科联合会（FIGO）进行分层。手术阶段（I / II与III / IVA）。双重主要终点是无病生存期（DFS）和总体生存期（OS），两者均通过Kaplan-Meier方法估算，并采用分层对数秩检验评估治疗差异，并采用分层log-rank检验评估治疗差异和Cox比例风险模型与Efron并列值处理法来评估治疗差异。次要终点包括DFS（独立中央双盲审查），DFS（研究者评估）和按生物标志物状态（PD-L1和肿瘤突变负担）确定的OS，安全性（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版）和质量（根据欧洲研究与治疗癌症生活质量组织调查问卷核心30 [EORTC QLQ-C30]和子宫内膜癌模块[EORTC QLQ-EN24]）。该研究于2020年12月开始招募。临床试验信息：NCT04634877。   

参考文献：Toon VG, et al.ENGOT-en11/GOG-3053/KEYNOTE-B21: Phase 3 study of pembrolizumab
or placebo in combination with adjuvant chemotherapy with/without radiotherapy in patients with newly diagnosed high-risk endometrial cancer. ASCO,abs 5608.

编译：成都京东方医院放疗科  叶文静

【5609】阿韦鲁单抗和阿西替尼在复发、持续性、含有MMR-P的子宫内膜癌（EC）患者中的2期、两阶段研究。

First Author: Elizabeth Katherine Lee, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA  

背景：尽管在理解EC的分子发病机理上取得了长足的进步，但对于复发患者仍缺乏有效的治疗方法。更深入地了解无序的肿瘤脉管系统的作用以及HIF1a和VEGF介导的对髓样来源的抑制细胞，T细胞和PD-L1表达的免疫抑制作用，有助于开发新的靶向治疗方案。在MMR-P EC（NCT02501096）的2期试验中证明了pembrolizumab和lenvatinib的活性。通过抑制VEGF受体（VEGFR）和PD-L1信号传导，免疫上“冷”的肿瘤可能会激活。然而，派姆单抗/来伐替尼的毒性反应令人担忧，所以需要寻求替代方案。抗PD-L1抗体阿韦鲁单抗与阿西替尼，VEGFR 1-3抑制剂和PDGFR的组合具有比lenvatinib更强的IC50抑制活性，也显示出协同作用，并被FDA批准为肾细胞癌患者的一线治疗药物癌症。因此，我们假设这种组合在复发的MMR-P EC患者中具有良好的耐受性和有效性。

方法：这是一项由研究人员启动的2期，两阶段，单队列研究，评估阿韦鲁单抗与阿西替尼在复发、持续、含有MMR-P的EC中的作用。参与者必须具有任何组织学的MMR-P EC，并且已经接受了至少一种化疗方案，对既往治疗次数没有上限。排除了事先使用免疫检查点（IC）抑制剂的情况。治疗包括阿韦鲁单抗800mg静脉注射，每2周，阿西替尼5mg口服，每日2次。共同主要终点是6个月的无进展生存期（PFS6）和RECIST 1.1的客观缓解率。次要终点包括表征浸润肿瘤的淋巴细胞，浸润的髓样细胞，IC标记物的表达以及整个外显子组测序，以评估与DNA修复和免疫反应相关的基因突变。这是Sill等人设计的两个阶段，第一阶段预期有16名参与者，第二阶段预期有19名参与者，总共35名参与者。临床试验信息：NCT02912572。

参考文献：Elizabeth Katherine Lee,et al.A phase 2, two-stage study of avelumab and axitinib in patients with mismatch repair proficient (MMR-P) recurrent or persistent endometrial cancer (EC).ASCO,abs 5609.

编译：成都京东方医院放疗科  叶文静

【5610】SIENDO / ENGOT-EN5 / GOG-3055：一项关于铂为基础化疗后的晚期或复发的子宫内膜癌， Selinexor和安慰剂维持治疗的3期随机试验。

First Author:Ignace Vergote, Belgium and Luxembourg Gynaecological Oncology Group (BCOG), University of Leuven, Leuven Cancer Institute, Leuven,Belgium  

背景：子宫内膜癌（EC）是最常见的妇科恶性肿瘤。铂类治疗和/或放疗后晚期或复发EC的选择方案有限，预后仍然很差。Selinexor是一种新型的，口服的核输出选择性抑制剂（SINE），可强制核保留和激活肿瘤抑制蛋白。Selinexor联合低剂量地塞米松被批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤。另外，已证实Selinexor单药治疗在其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤中具有广泛的活性。在一项2期研究中，每周两次使用50 mg / m2（〜80 mg）的selinexor证实疾病控制率（SD $ 12周或PR）为35％，在23名经过充分预处理的EC患者中，有2例证实了部分缓解）; 在60名患有铂耐药或难治性卵巢癌的患者中观察到了相似的结果（中位5例既往方案，ORR 8％，DCR 30％）（Vergote I等人，Gynecol Oncol 2020）。目前尚未有批准用于该类患者，在此情况下，我们进行了这项研究，以评估在铂类化学疗法后晚期或复发的EC患者中，将selinexor与安慰剂相比作为维持疗法的疗效。

方法：这是一项多中心，双盲，安慰剂对照的随机3期研究，研究对象是在完成至少12周紫杉醇-铂联合治疗原发性IV期患者和复发患者(即:早期疾病治疗后复发，包括手术和/或辅助治疗)。在欧洲，北美和以色列的80个地点将总共招募248位患者。患者将以2：1的比例被随机分配到每周一次80毫克口服selinexor维持治疗或安慰剂的治疗中。分层因素包括：紫杉醇-铂类治疗的原发性IV期患者与首次复发患者、化疗后的疾病状态（PR与CR）。治疗将一直持续到疾病进展。主要终点是根据RECIST v1.1的无进展生存期（PFS）。次要终点包括疾病特异性生存率，总体生存率，首次后续治疗时间，第二次后续治疗时间，后续治疗的PFS以及安全性和耐受性。该研究目前正在开放中，正在招募患者。临床试验信息：NCT03555422。

参考文献：Ignace Vergote,et al.SIENDO/ENGOT-EN5/GOG-3055: A randomized phase 3 trial of maintenance selinexor versus placebo after combination platinum-based chemotherapy in advanced or recurrent endometrial cancer. ASCO,abs 5610.

编译：成都京东方医院放疗科  叶文静

【5611】mirvetuximab soravtansine（IMGN853）与派姆单抗联合治疗微卫星稳定（MSS）的子宫内膜癌（EC）的一项2期，两阶段研究。

First Author: Rebecca L. Porter, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA 

背景：叶酸受体-α（FRa）在子宫内膜癌（EC）细胞上表达，与其不良预后相关。MGN853是一种包含FRa结合抗体，可裂解和破坏微管蛋白的类美登素DM4的抗体药物偶联物（ADC），在1期研究中显示了耐受性和单药活性，并在FRa +先进剂量扩展中/复发EC（NCT01609556），以及与化疗，贝伐单抗和派姆单抗（NCT02606305）结合使用时。除了具有直接的靶标介导的细胞毒性外，ADC还刺激局部肿瘤免疫微环境。MGN853已被证明可通过Fc-FccR相互作用机制激活mirvetuximab治疗的FRa肿瘤细胞，并促进单核细胞吞噬。此外，ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）的结合可以克服鼠模型对免疫治疗的主要抵抗力。鉴于MSS子宫内膜癌对PD-1阻断的反应低，我们假设加入mirve-tuximab可能会增强这些肿瘤对免疫疗法的反应。

方法：这是IMGN853与派姆单抗在复发、持续的EC中的第2期单队列研究。纳入标准：晚期或复发MSS浆液性子宫内膜癌，既往接受过1-3线治疗。需要确认FRa表达(PS2+染色强度为50%，由Ventana Medical Systems, Inc中心进行），提前收到的ICI排除在外。患者将每21天接受一次IMGN85 6 mg/kg AIBW IV和派姆单抗 200 mg IV的组合治疗。共同的主要终点是RECIST 1.1的6个月无进展生存期（PFS6）和客观缓解率（ORR）。次要终点包括评估肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），免疫检查点标记的表达，以及免疫相关基因中DNA修复途径突变，新抗原和多态性的全外显子组测序（WES）。出于统计考虑，Simon进行了两阶段优化设计，第一阶段有16例患者，第二阶段有19例患者，总共35例。第一阶段招募已完成，第二阶段招募于2020年11月开始，试用信息：NCT03835819。

参考文献：Rebecca L,et al.A phase 2, two-stage study of mirvetuximab soravtansine (IMGN853) in combination with pembrolizumab in patients with microsatellite stable (MSS) endometrial cancer (EC). ASCO,abs 5611.

编译：成都京东方医院放疗科  叶文静

【5612】ADAGIO：IIb期，开放标签，单组，多中心研究评估adavosertib （AZD1775）治疗复发或持续子宫浆液性癌的疗效和安全性。

First Author: Joyce F. Liu, DanaFarber Cancer Institute, Boston, MA  

背景：子宫浆液性癌(USC)是子宫内膜癌的一种侵袭性类型，易复发，治疗选择有限，目前治疗需求尚未得到满足。USC的5年总生存率(OS)：I-II期患者为35-50%，III-IV期患者为0-15%(Acharya et al。《柳叶刀》杂志2005年)。USCTP53突变率高(>90%)，以及其他细胞周期调节因子或致癌基因的突变或扩增，包括CCNE1、FBXW7、MYC、RB1和KRAS/NRAS (Zhao等。PNAS 2013;莱文哒et al。自然2013)，这可能有助于增加复制应激和易感性抑制酪氨酸激酶WEE1。抑制WEE1可以释放肿瘤细胞从DNA损伤诱导的阻滞在G2/M边界，使未修复的DNA损伤可能被带入有丝分裂，导致细胞死亡。WEE1抑制剂adavosertib在34名复发或持续性USC患者中的II期研究中，客观反应率（ORR）为29.4％，中位反应时间（DoR）为9.0个月；机会进一步行转化活检队列研究（Liu等人，J Clin Oncol 2020）。第二阶段ADAGIO研究是一项单臂，多中心的全球研究（NCT04590248），将评估adavosertib在既往接受过铂类化疗后复发或持续USC患者的疗效和安全性。

方法：年龄在18岁以下且经组织学确认为复发或持续的USC患者、既往接受至少一线铂类化疗、根据RECIST v1.1标准肿瘤大小可测量，符合此研究的条件。患有癌肉瘤的参与者不符合资格。既往接受免疫检查点抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂和人类表皮生长因子受体2 符合资格，对既往全身治疗次数没有限制。

符合条件的约120名，21天为1个治疗周期，周期中第1-5天和8-12天，将每日口服300毫克adavosertib，直至疾病进展，无法耐受毒性反应或符合其他终止条件的受试者可中途退出。主要结果指标是ORR，定义为经盲法独立中心审查确定的基线可测量疾病的完全或部分缓解的患者的百分比(根据RECIST v1.1标准），前48周每6周评估一次，之后每9周评估一次。次要结果指标包括DoR，反应深度，无进展生存期，OS，疾病控制率，生物标志物，安全性，耐受性和药代动力学。

参考文献：Joyce F. et al.ADAGIO: A phase IIb, open-label, single-arm, multicenter study assessing
the efficacy and safety of adavosertib (AZD1775) as treatment for recurrent or persistent uterine serous carcinoma. ASCO,abs 5612.

编译：成都京东方医院放疗科  叶文静