Cell:俞立团队发现迁移体介导的线粒体质量控制新机制

2021
05/30

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清华大学生命科学学院俞立课题组在Cell上发表文章,系统揭示了一种迁移体依赖的线粒体质量控制的全新机制

线粒体是细胞内最重要的细胞器之一,俗称细胞内“动力工厂”,也因此维持线粒体的健康对细胞极为重要。细胞内存在多种线粒体质量控制的机制,根据线粒体受损程度会通过不同的途径进行线粒体稳态维持。大量研究表明,受损的线粒体如果不能被及时清理,则会释放大量的凋亡因子,从而诱导细胞凋亡。2021年5月27日,清华大学生命科学学院俞立课题组在Cell Press细胞出版社期刊Cell上发表了题为“Mitocytosis, a migrasome mediated mitochondrial quality control process”的文章,系统揭示了一种迁移体依赖的线粒体质量控制的全新机制。  72021622330277470   ▲长按图片识别二维码阅读原文

迁移体(migrasome)是清华大学俞立实验室于2014年首次发现并命名的一种新型细胞器。细胞在进行迁移时会在运动后端留下收缩丝,在收缩丝的末端或分叉处,会长出直径在0.5-2 μm的小囊泡,命名为迁移体(Ma et al., 2015)。迁移体内含有数量不一的直径为100纳米左右的小囊泡,细胞内的蛋白及其它成分可通过迁移体释放到细胞外环境中,此过程被命名为迁移性胞吐(migracytosis)。在接下来的研究中,俞立团队发现细胞粘附会调控迁移体的产生,解析了整合素及其对应的细胞外基质信号对迁移体产生具有重要调控作用(Wu et al., 2017);鉴定了WGA作为迁移体的标记染料(Chen et al., 2019);发现了迁移体标记蛋白Tspan4与胆固醇在膜上形成四次跨膜蛋白富集的微区结构域从而介导迁移体产生(Huang et al., 2019);阐释了迁移体在斑马鱼早期胚胎发育过程中对区域信号的建立及信号传递具有关键作用(Jiang et al., 2019)。     

在本研究中,研究者通过电镜观察发现迁移体内存在线粒体,且这些线粒体与细胞内正常线粒体似乎不同。在正常条件下,包含线粒体的迁移体数量较少,比例较低。基于迁移体内的线粒体异常与低频次,研究者开始思考是否只有在线粒体受到某种损伤的时候才会进入迁移体?因此研究人员利用药物处理、细胞饥饿和基因操作等对线粒体进行刺激,随后观察是否会有更多的线粒体进入到迁移体中。结果发现,在应激条件下,线粒体会大量进入迁移体,且其中大部分为异常线粒体。研究者将细胞通过迁移体释放线粒体的这一现象命名为线粒体胞吐(Mitocytosis),把含有线粒体的迁移体命名为Mitosome。     

进一步,研究人员对外界刺激下受损线粒体进入迁移体的机制进行了深入研究,发现受损线粒体会与KIF5B的结合增强,而与Dynein的结合变弱,从而导致受损线粒体更容易被KIF5B运输到细胞边缘进入迁移体。通过对线粒体的膜电位及呼吸水平的研究,研究者发现迁移体介导的线粒体胞吐对于细胞内的线粒体稳态维持具有重要作用,因此线粒体胞吐是线粒体质量控制的一种新途径。基于细胞层面的研究,研究者通过小鼠活体观察探究了线粒体胞吐在细胞免疫及细胞发育中的重要作用。研究发现,中性粒细胞在血管中迁移时会产生大量迁移体,在此过程中会同时伴随着线粒体胞吐的发生。由于中性粒细胞是高度动态、迁移力极强的细胞,需要较高的能量供应,在生命过程中可能会产生大量的受损线粒体,因此可以借助线粒体胞吐维持细胞内的线粒体稳态。当线粒体胞吐无法正常进行时,会缩短中性粒细胞的寿命。     

综上所述,研究者发现了线粒体胞吐是迁移体介导的一种全新的线粒体质量控制机制,参与调控细胞内线粒体的稳态维持。这项工作也第一次揭示了迁移体的细胞自主性的功能。     

清华大学生命科学学院俞立教授为该论文的通讯作者,博士后焦海峰与姜东为该论文的共同第一作者。       51781622330277643   迁移体调控线粒体质量的模式图   参考文献:

1.Chen, L., Ma, L., and Yu, L. (2019). WGA is a probe for migrasomes. Cell Discov 5, 13.

2.Huang, Y., Zucker, B., Zhang, S., Elias, S., Zhu, Y., Chen, H., Ding, T., Li, Y., Sun, Y., Lou, J., et al. (2019). Migrasome formation is mediated by assembly of micron-scale tetraspanin macrodomains. Nat Cell Biol 21, 991-1002.

3.Jiang, D., Jiang, Z., Lu, D., Wang, X., Liang, H., Zhang, J., Meng, Y., Li, Y., Wu, D., Huang, Y., et al. (2019).Migrasomes provide regional cues for organ morphogenesis during zebrafish gastrulation. Nat Cell Biol 21, 966-977.

4.Ma, L., Li, Y., Peng, J., Wu, D., Zhao, X., Cui, Y., Chen, L., Yan, X., Du, Y., and Yu, L. (2015). Discovery of the migrasome, an organelle mediating release of cytoplasmic contents during cell migration. Cell Res 25, 24-38.

5.Wu, D., Xu, Y., Ding, T., Zu, Y., Yang, C., and Yu, L. (2017).Pairing of integrins with ECM proteins determines migrasome formation. Cell Res 27, 1397-1400.

▌论文标题:

Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process

▌论文网址:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00530-4

▌DOI:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.027

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关键词:
中性粒细胞,Cell,线粒体胞,线粒体,体介导,迁移体,俞立,机制,迁移

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