Stroke：房颤引起AIS／TIA抗凝时机选择问题

2021

06/02

天坛晓川大夫

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对于心房颤动（AF）引起的急性缺血性卒中（AIS）或短暂性脑缺血发作（TIA），最显著的并发症是出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）、复发性卒中和死亡。很少有数据可以指导抗凝治疗的最佳时机：肝素和维生素K拮抗剂（VKA）华法林可降低复发性缺血性卒中的发生率，但这一益处被脑出血（ICH）和HT的高发病率所抵消。2009年至2013年间，四项主要随机对照试验评估了直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOAC）对房颤患者的疗效，由于卒中和栓塞事件发生率以及脑出血事件较低，因此仅发现了 DOAC（vs VKA）的非劣性结果与VKA相比无劣效性（或在某些情况下优于VKA）。然而，这些试验把发病排7到30天以内的卒中患者排除在试验以外，可能是因为担心VKA或DOAC的HT风险高于缺血性卒中风险。延迟抗凝体现了一种患者个体化的时间点，希望延迟抗凝的疗效从中性（甚至有害）转变为获益。约10%的卒中房颤患者在1个月内复发（前2周每日风险为1.3%）。

卒中后4-14天内（甚至2-3天内）开始使用DOAC治疗，可能会对二级预防产生有利的结果。目前，制订抗凝治疗时机的决策是以患者为中心而制订的，没有随机试验。延迟抗凝是因为担心早期抗凝增加HT的风险，但是这种认知受到了历史数据、提供者回忆偏差、知识的gap以及指南的影响（比如，3-14天为 IIa 级推荐，证据等级为B[美国]和C[欧洲]）。

2021年4月来自美国的Arthur J. Labovitz等在 Stroke 上公布了 AREST 试验结果，目的是比较合并卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的房颤患者早期应用阿哌沙班与延迟应用华法林的疗效。

AREST主要纳入标准包括，年龄≥18岁，发病48小时内诊断为新发缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，AF 病史或新诊断 AF。

一般排除标准如下：入院时抗凝治疗，除AF以外抗凝的任何绝对适应症（如深静脉血栓形成），需要双重抗血小板治疗（如心脏支架），持续高血压伴血压≥180/100 mm Hg，使用非法药物或过量饮酒（研究者判断），中度（或重度）贫血（血红蛋白<9.0 g/dL），注册前6个月内有严重出血史，目前或既往血液系统疾病或其他出血性疾病史，需要每天服用多种非甾体抗炎药，肝病（天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶是正常上限的两倍）或肾病。神经系统排除标准如下：大面积缺血性卒中（包括所有脑干卒中）、任何其他（非房颤）疑似卒中病因（如同侧颈动脉疾病）、随机化时神经影像学显示的原发性ICH或HT、脑MRI GRE >3个脑微出血，1年内与脑出血相关的创伤性脑损伤、怀孕或哺乳期、囚犯（或非自愿监禁）、因精神或身体疾病而被强制拘留治疗的受试者，或同时或在过去30天内参与另一项临床研究。

纳入的患者按1:1的比例随机分配接受阿哌沙班或华法林治疗，并按照事件大小（短暂性脑缺血发作、小卒中或中卒中）分层分组。早期使用阿哌沙班是指：TIA的第0-3天，小面积AIS（<1.5 cm）的第3-5天，中等面积AIS的第7-9天(≥1.5 cm，整个皮质区域受累者除外）；延迟使用华法林是指：短暂性脑缺血发作后1周或AIS后2周开始使用华法林。短暂性脑缺血发作定义为症状持续时间<24小时，神经影像学上无卒中证据。小面积AIS的最大直径必须<1.5 cm，且位于前循环或后循环（不包括脑干，因为脑干 HT 往往无法确定 HT 的部位）；中等面积AIS的直径≥1.5厘米，最大的病灶应小于大脑前、中、后动脉的整个皮质区域。大面积AIS（涉及整个动脉区域）被排除在AREST之外。

因为国家指南更新推荐房颤患者使用 DAOC 优于华法林，所以提前终止了AREST试验。阿哌沙班组和华法林组的卒中复发/TIA率（14.6% vs 19.2%，P=0.78）、死亡（4.9% vs 8.5%，P=0.68）、致死性卒中（2.4% vs 8.5%，P=0.37）、症状性出血（0% vs 2.1%）以及复合终点（致命性卒中、复发性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作）（17.1% vs 25.5%，P=0.44）在统计学上相似，但是从数值上看阿哌沙班组更低但在数值上普遍较低。华法林组有1例出现症状性脑出血，阿哌沙班组无1例出现症状性脑出血。每组各5例无症状出血性转化。

最终作者认为，对于 AF 所致 TIA、小-中面积 AIS，早期抗凝似乎不会危及患者的安全。

文献出处：

Stroke. 2021 Apr;52(4):1164-1171. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030042. Epub 2021 Feb 25.

Early Apixaban Use Following Stroke in Patients With Atrial Fibrillation: Results of the AREST Trial