ADE长啥样?有人没见过,却在传“新冠病毒可引发ADE效应”

2021
05/31

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一节生姜
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不管“ADE”是什么,赶紧排队打疫苗就对了,只是注意一下,不要误排到买早点的队。

这两天大家可能看到一个帖子,标题是:“证实了!新冠病毒可引发ADE效应,群体自然免疫破产”。 

17801622329217328 新冠病毒带来的怪病已经太多了,最近刚听说会有巨舌症,现在又有“ADE”!  

不管“ADE”是什么,赶紧排队打疫苗就对了,只是注意一下,不要误排到买早点的队。  

但是,仅仅一天之后,在微信平台上,这篇文章目前已经被实施强制提醒了,贴上了“此标题包含夸大误导信息”的标签如今看到的推送,已经变成这样: 

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当然,虽然原文被贴了标签,还有其他转载的文章在流传。 

这是怎么回事呢? 

1 到底啥是“ADE”? 

ADE的英文全文是 Antibody dependentenhancement,中文可以翻译成“抗体依赖性病症加剧”。 

ADE最早发现于登革热,这也是病毒感染所导致的疾病,在第一次感染登革热病毒之后,患者症状比较轻微,很快也就好了,但是在几个月或者几年后又再次感染,所导致的病情比第一次更严重。

登革热病毒可以分为5个亚型,每种亚型所诱导产生的抗血清不同。如果前后两次感染的是对应不同抗血清的病毒,那么头一次产生的抗病毒抗体,不但不能很有效地清除第二次感染的病毒,反而还会弄巧成拙,导致病毒更容易感染细胞。 

为什么有人一直担心新冠病毒会导致ADE呢?

2003年的“非典”之后,中国医学科学院实验动物研究所和艾伦·戴蒙德艾滋病研究中心合作,在2005年做了一个SARS疫苗,技术路线是使用减毒的痘病毒作为载体,以表达SARS病毒的S蛋白,作为诱导产生抗体的抗原。据香港大学陈志伟教授介绍,在进行恒河猴免疫保护性实验后发现,该疫苗确实能诱导产生中和抗体,可以控制病毒,但如果对猴子的肺部进行病理检查,发现注射过疫苗的猴子,在感染SARS病毒之后,肺部病理损伤会更严重 [1]。

疫苗诱导产生抗体,相当于第一次感染登革热病毒产生的抗体;注射过疫苗的猴子感染病毒,相当于二次感染了登革热病毒,所以出现的更严重的肺部病理损伤,就认为是ADE所导致。

新冠病毒与SARS病毒都是新冠病毒,所以从去年年初武汉疫情时期,就有人担心新冠病毒感染也会出现ADE的效应。

2 《细胞》上的研究文章到底说了啥? 

网上那篇“标题包含夸大误导信息”的文章,所引用的是发表于《细胞》的一篇来自日本研究团队的文献[2]。

新冠病毒的S蛋白有两个重要的区域,一个是RBD( 人体细胞上受体ACE2的结合区 ),一个是NTD (N端的结构域)。这个日本的研究团队,分析了新冠病毒者所产生的抗体,发现既有能结合RBD的,也有能结合NTD的。

一些能够结合NTD的抗体,改变了S蛋白的构象,让S蛋白更容易与受体结合,也就增加了病毒的感染能力。5001622329217672图:来自文献2

在这篇文章的讨论中,作者说一般的ADE都是抗体通过Fc参与,让病毒更容易感染有Fc受体的细胞(一般是免疫细胞);而这篇论文所观察到的,是抗体利用结合抗原的区域参与。同时,作者也明确提到,这种增强抗体所导致的ADE,也弱于其他依靠Fc传统ADE。 

看到重点没?虽然作者说这是一种“ADE”,但也同意它不是传统意义上的ADE。 

斑马和马本来就不是一个物种。别人说要买斑马,结果你牵了一匹马来,合适吗? 

( 有人说,没关系,我给马先打个白底,再画点条纹,一样吸引眼球...) 

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论文作者在文章中提到,新冠感染患者,不管是严重的还是不严重,都会检测出抗NTD抗体,只是相比之下,症状严重的患者抗NTD的抗体会多一些。请注意,如果这些NTD抗体有实际作用,那么在首次感染时就已经会出现,不用等到第二次感染。

还需要指出的是,并不是所有抗NTD的抗体,都能增强S蛋白与受体的结合,该研究中考察了33个NTD抗体,只有6个有增强作用,比例为20%左右。

43871622329217995图:来自文献2

此外,即便是能增强感染的抗体,也只是把病毒S蛋白结合受体的能力增加了3倍左右。

所以,在感染病毒后,患者体内有很多抗体,即便有这样的抗NTD增强抗体,也只是极少的比例。它们是否真能带来实质性的影响?这个疑问还有待回答。

3 新冠肺炎到底有没有传统意义上的ADE?

简单的回答是:不会!

这里给出三个理由:

第一个理由:科兴新冠灭活疫苗在恒河猴中进行过动物实验,去年5月6日,实验结果在国际重磅学术杂志《科学》上发表。在恒河猴的实验中,没有发现新冠灭活抗体导致“ADE”。一年多前的这个结果非常重要,如果会有ADE效应,那么抗新冠病毒的疫苗研究将很难推进,目前也不可能有疫苗来进行大规模接种。而也正是这个结果出来之后,很多担心ADE的专业人士都松了一口气。

第二个理由: 在各款疫苗的3期临床试验中,接种疫苗的试验者感染病毒的比例大大下降,重症、死亡案例的下降得更多,一些试验中甚至获得了“100%”保护率。如果存在ADE效应,那么临床试验结果就应该反过来,发生接种疫苗后重症、死亡的比例大大增加的情况。

第三个理由: 2021年3月17日,《柳叶刀》发表了一项对丹麦全国疫情的研究表明[3]。在去年3-5月间和9-12月间,丹麦先后发生了两波新冠疫情,第一波疫情中确诊的感染者,

有0.65% 在第二波时再次感染,这个比例远远低于之前未被感染者在第二波时的感染比例。如果新冠病毒存在ADE,那么之前感染过的人,第二波时应该会有更高的感染率。

也许还有其他的理由,但是这三个理由已经很充分了,建议大家保存一下。现在很清楚,只要新冠疫情不结束,就会有人不停地炒“ADE”这碗冷饭。今后如果看到谁再炒ADE,大家可以把这几个理由甩给他。

4 《细胞》上“增强抗体”的发现,有没有实际意义?

“魔鬼存在于细节之中”,科学研究就是在丰富我们对病毒认知的细节。如果每增加一份对病毒的认识,我们的恐惧感就增加一分,那科学家确实应该回家卖红薯了。

对病毒需要的是敬畏,而不是恐惧。正是因为对病毒的敬畏,我们才需要在第一时间尽快阻断病毒的传播,尽快控制住疫情。 

对于《细胞》论文中的发现,如果他们非要把它叫做ADE,那也只是一个另类的ADE,根本不是原来所担心的ADE。没有必要因为这个发现而导致恐慌。如果非要蹭ADE,那就有点儿侵犯商标的感觉了!

把它叫做“增强抗体”,更合适一点。

“增强抗体”的发现,对疫苗有没有什么指导意义呢?

理论上“增强抗体”是可能存在的,但还是需要更多的研究来确认。如果“增强抗体”的存在能够确认,并且数量上有一定意义,那么也许以后的疫苗应该使用S蛋白的亚单位,也就是RBD,而不是用包含NTD的S全蛋白来做抗原。这样做,疫苗诱导所产生的抗体,只会阻断S蛋白与人体细胞上受体的结合,而不会出现可能捣乱的抗NTD抗体。 再次表明一下,并不是说现在的疫苗就有啥问题,只是有可能变得更完美。   

参考文献:

 1.  Liu, L., et al., Anti-spike IgG causessevere acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoVinfection. JCI Insight, 2019. 4(4). 

2.  Liu, Y., et al., An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted byantibodies. Cell, 2021. 

3.  Hansen, C.H.,et al., Assessment of protection against reinfection with SARS-CoV-2 among 4million PCR-tested individuals in Denmark in 2020: a population-levelobservational study. The Lancet.   

(作者:张洪涛,笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域:癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。)

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
登革热病毒,新冠病毒,ADE,抗体,疫苗,感染,疫情,受体

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