美国新冠自测抗原EUA如何申请!

2021
06/01

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IVD资讯
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因为新冠试剂申请欧洲CE的门槛比较低,中国目前已经有超过362家IVD企业获得了进入欧洲的CE, 加上中国IVD企业惯用的价格战,中国的IVD企业已经让欧洲的抗原检测试剂市场变成了一个红海市场,

和欧洲市场不同,获得美国FDA批准的家用(at-home)自测(OTC)的抗原试剂截至5月23日只有3家,都是最近获批准的EUA。其中Ellume是一家澳大利亚公司。

  • Abbott Diagnostics Scarborough

  • Quidel Corporation

  • Ellume Limited

除了家用的非处方自测抗原试剂,全球还有11家公司获得了美国FDA在实验室使用的抗原试剂EUA的批准, 其中依然没有中国IVD的公司。

本文将介绍中国的IVD企业如何申请美国FDA的家用(at-home)自测(OTC)抗原试剂的EUA, 我们将分成以下7个方面:

  1. 什么是美国FDA的EUA
  2. FDA检测试剂的EUA有哪些分类
  3. 中国IVD企业申请EUA所需条件的3个误区
  4. 抗原试剂申请EUA的具体流程
  5. 抗原试剂申请EUA的时间周期
  6. 抗原试剂申请EUA的具体流程
  7. 如何在美国进行抗原试剂的临床实验

什么是美国FDA的EUA

美国FDA的紧急授权(Emergency Use Authorizations - EUA)是针对美国出现公共卫生紧急状况时启用的对FDA监管产品的特殊授权方式,目的是帮助美国在面对化学、生物、辐射、和核威胁(CBRN),或者流行性传染病时,能快速使用相应的医疗对抗措施(Medical Countermeasures - MCM)。



FDA监管的MCM包括了3大类:生物药品(Biologics)、药品和医疗器材:


  • 生物药品(Biologics)- 比如疫苗、血制品和抗体

  • 药品 – 比如: 抗菌素和抗病毒药

  • 医疗器材 – 包括检测试剂,个人防护比如口罩、手套等


当美国出现CBRN或者流行性传染病威胁时,FDA可以发布EUA紧急授权,允许那些还没有经过FDA批准的医疗对抗措施的产品进入美国市场进行使用。


在这次新冠病毒大流行发生之前,美国已经批准了超过200多个EUA的MCM。所以EUA并不是一个针对新冠病毒的新监管手段。

FDA检测试剂的EUA有哪些分类

在美国卫生部宣布1月31日美国正式进入因为Covid19 引起的国家卫生紧急状态后,FDA发布了一个EUA的指导性文件 “Policy for Coronavirus Disease-2019 Tests During the Public Health Emergency” – 国家卫生紧急状态中Covid19检测试剂的政策。该政策文件是美国注册实验室、美国州政府、以及商业机构,如何申请Covid19检测试剂的EUA指导文件。



根据这个指导文件,FDA将新冠检测试剂的开发者分成了3个来源:

  1. 在美国已经获得CLIA认证的可以进行高复杂程度检测(high-Complexity Test)的实验室

  2. 美国各个州政府批准的可以进行高复杂程度检测(high-Complexity Test)的实验室

  3. 商业机构

针对新冠的检测试剂,FDA的这个指导性文件分成了3种检测试剂:

  • 分子检测试剂(Molecular Diagnostic Tests):用于检测正在被感染者

  • 抗原检测试剂(Antigen Detection Tests):用于检测正在被感染者

  • 抗体检测试剂 (Serological Tests):用于检测曾经的感染者

针对这三种不同的检测试剂,FDA又根据使用方式分成了两种:具有CLIA认证实验室使用的检测试剂,和非实验室使用的POC(Point of Care)以及家用(at-home)检测试剂。


POC在美国是专指医生诊所,紧急中心,药房和养老中心,和CLIA认证的实验室不同,POC的工作场所里不具备专业的测试人员。


中国IVD企业申请EUA

所需条件的3个误区

关于中国IVD企业是否可以申请FDA新冠试剂的EUA,存在着几个误区。


第一个误区:很多的中国IVD企业因为政治原因,或者因为受国内媒体误导,或者因为不了解美国FDA的EUA政策,觉得中国的IVD企业是被排除在EUA批准之外,或者在申请时会因为政治原因受到刁难,这其完全是一个误区。


根据我们上面一章提到的FDA 新冠检测试剂的EUA政策,全球任何一家商业机构都是可以申请新冠检测试剂的EUA,中国的企业并没有被特别除外,在过去的一年多内,已经有16家中国的IVD企业获得了美国EUA的批准,他们是:


  1. 江苏康为世纪生物科技股份有限公司(分子)

  2. 珠海赛乐奇生物技术股份有限公司(分子)

  3. 北京万泰生物药业股份有限公司(分子)

  4. 厦门致善生物科技股份有限公司(分子)

  5. 江苏硕世生物科技股份有限公司(分子)

  6. 上海复星医药(集团)股份有限公司(分子)

  7. 圣湘生物科技股份有限公司(分子)

  8. 北京万泰生物药业股份有限公司(抗体&分子)

  9. 杭州博拓生物科技股份有限公司(抗体)

  10. 杭州莱和生物技术有限公司(抗体)

  11. 英诺特(唐山)生物技术有限公司(抗体)

  12. 江苏维尔生物科技有限公司(抗体)

  13. 厦门宝太生物科技有限公司(抗体)

  14. 必欧瀚生物技术(合肥)有限公司(抗体)

  15. 杭州安旭生物科技股份有限公司(抗体)

  16. 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司(抗体)


第二个误区,中国IVD企业需要满足FDA的cGMP质量体系,才可以申请EUA。新冠检测试剂是属于IVD的一种检测试剂,正常情况下,IVD检测试剂需要申请FDA的510K批准,并同时具备cGMP的质量管理体系,但是因为是紧急授权(EUA), 目前IVD企业的cGMP和510K都是豁免的,一直到美国卫生部取消国家卫生紧急状态。


第三个误区,中国IVD企业需要获得中国食药监的医疗生产许可证,才可以申请FDA的新冠检测试剂EUA。FDA的EUA申请条件中,并没要求申请企业获得当地政府的卫生生产许可证。中国很多的新冠检测试剂是在疫情期间,由生物科技公司开发和生产的,而这些生物科技公司一般还没有获得食药监的医疗生产许可证,但是他们是可以申请美国的FDA EUA。

抗原试剂申请EUA的具体流程

关于EUA的申请流程,FDA在其官方网站上针对3种不同的新冠试剂和它们的使用场景,给出了相应的指导性模板。


针对在家(at-home)自测的抗原试剂,FDA的EUA指导模板是:“Template for Manufacturers of Molecular and Antigen Diagnostic COVID-19 Tests for Non-Laboratory Use” 。这是一个22页的word文件,最新的更新时间是2020年7月29号。



在家(at-home)自测的抗原试剂是属于非实验室使用的试剂,根据这个指导性模板,申请的流程分成了以下5个步骤:

  1. Preparation of the protocol according to FDA regulations for the clinical study (根据FDA的要求设计临床测试的规范和流程,包括对比的试剂)

  2. Apply for FDA IRB / Approved Protocol (向FDA/IRB申请临床测试的批准)

  3. Lab /Comparator PCR 150+ Patients (在美国进行试剂的临床测试)

  4. Writing up your clinical study report for EUA submission (临床测试报告)

  5. Submit EUA application (提交最后的EUA申请)


 

IRB - Institutional Review Board 是美国伦理委员会的缩写,负责和人体相关实验的审核和批准。


FDA提供的指导模板是可以用来做第一步的预申请(pre-submission)和最终的申请(submission)。

抗原试剂申请EUA的时间周期

目前FDA针对IVD检测试剂EUA申请的审核是工作的重点,分配了大量的人力资源,当然也有大量的企业在申请检测试剂的EUA。

根据FDA CDRH中心主任Jeff Shuren博士和CDRH产品评审部的主任William Maisel博士的报告,FDA在过去的一年里收到数量巨大的新冠病毒检测试剂的pre-EUA(紧急授权前期)和EUA(紧急授权)的申请,超负荷的工作量,以及有限的人手资源,让其他正常IVD的申请受到了很大的影响。


根据Shuren和Maisel博士的报告,目前和Covid19 相关的Pre-EUA以及EUA申请已经超过600个,目前每周还有增加超过40个的新申请,再加上还有和Covid19不相关的申请。


对于针对在家(at-home)自测的抗原试剂的申请周期,主要还是分成5个步骤已经需要的时间周期:  
  1. 根据FDA的要求设计临床测试的规范和流程,这个周期是由申请EUA的IVD公司和EUA咨询公司来决定的,这个流程的周期是2 - 4周。

  2. 向FDA/IRB申请临床测试的批准,这个周期主要由FDA和IRB公司来决定,一般在4 - 6周左右,FDA的时间还具有不确定性。

  3. 在美国进行试剂的临床测试,这个周期是由提供美国临床实验的公司决定的,一般最快要1个月,一般在2-4个月。

  4. Writing up your clinical study report for EUA submission (临床测试报告),这个周期是由提供美国临床实验的公司决定的,一般在2周左右的时间。

  5. 提交最后的EUA申请和批准,这个周期是由FDA来决定,目前是1-2个月。

抗原试剂申请EUA需要的材料

前面提到过,针对在家(at-home)自测的抗原试剂,FDA的EUA指导模板是:“Template for Manufacturers of Molecular and Antigen Diagnostic COVID-19 Tests for Non-Laboratory Use” 。


根据这个word模板, 抗原试剂申请EUA所需要的材料分成了从Section A,到 Section J, 共10个部分。


每个section, FDA 都给出了IVD企业需要提供的具体内容和指南,甚至格式。

Section A. Purpose for Submission:申请目的  


Section B. Measurand:被测量的标的:RNA、抗原、还是抗体


Section C. Applicant: 申请企业介绍


Section D. Proprietary and Established Name:试剂的名称和品牌


Section E. Regulatory information: 关于申请试剂的相关监管信息,抗原试剂的产品代号是QKJ


Section F. Proposed Intended Use: 试剂的用途是什么,有什么特殊的条件,需要什么特殊的设备。


Section G. Device Description and Test Principles 试剂的工作原理和描述,检测的步骤,控制用的材料(Control Materials),测试结果如何报告给美国政府,是否有相应的APP和软件。


Section H. Interpretation of Results 检测结果的解读


Section I. Product Manufacturing 检测试剂是如何生产和分销的,检测试剂有哪些组成,检测时间,EMC,检测试剂的稳定性等


Section J. Performance Evaluation 检测试剂的效果评估:


  1. Limit of Detection (LoD) 最小检测量的敏感性分析

  2. 包容性(Inclusivity)的敏感性分析

  3. 针对非实验室(POC)或者家用的试剂,需要提供免疫交叉反应的分析

  4. 如果是抗原试剂,需要测试高剂量下的假阴性效应(hook effect)

  5. 生物素干扰分析(Biotin interference)

  6. 实际可用性分析(Flex Studies)

  7. 用户体验实验数据

  8. 临床测试实验数据

  9. 选择FDA批准的对比试剂

  10. 其他可选的临床测试方法

以上10个部分的材料,最复杂的是最后一个Section J. Performance Evaluation (检测试剂的效果评估)。

针对在家(at-home)自测的抗原试剂的EUA申请,Section J 第7和第8个内容是关于检测试剂的用户体验实验数据(Human Usability Study)和临床测试实验数据(Clinical Evaluation)。

如何在美国进行家用(at-home)

抗原试剂的临床实验(Clinical Evaluation)

和在实验室使用的检测试剂不一样,FDA对于在非实验室(at-home,OTC)使用的检测试剂的临床实验要求更高,主要体现在以下5点:

  1. 临床实验需要在美国进行

  2. 对于at-home 和OTC的检测试剂不可以使用已经处理过的样本,必须是真实的人,在实际的诊所进行检测

  3. 实验的检测流程必须是非专业人员使用,可以是患者自己,也可以是其非专业的人

  4. 实验场所最好有两个以上

  5. 实验必须包含用户体验的数据


 

针对在家(at-home)自测的抗原试剂的EUA申请,FDA建议在正式提交EUA申请前,需要和FDA沟通即将举行的临床实验的对比试剂、流程和地点,并获得FDA的认可再开始进行实验。对比试剂必须是已经获FDA EUA批准的试剂,FDA建议使用比较敏感和知名的检测试剂。


最终的检测结果必须有150以上的人参与临床实验,其中至少有30个阳性的检测结果,包含了有症状和无症状的人。


被检测的人,必须有一定的年龄分布,从2岁到65岁以上。


最终的临床测试结果,申请检测试剂和FDA已经批准的检测试剂相比,检测的阳性符合率(Positive Percent Agreement -PPA)对于有症状和无症状的人,都必须大于等于90%。阴性符合率(Negative Percent Agreement - NPA) 必须大于等于99%。

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关键词:
FDA,IVD,新冠,抗原,申请,试剂,检测,企业

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