美国新冠自测抗原EUA如何申请！

因为新冠试剂申请欧洲CE的门槛比较低，中国目前已经有超过362家IVD企业获得了进入欧洲的CE, 加上中国IVD企业惯用的价格战，中国的IVD企业已经让欧洲的抗原检测试剂市场变成了一个红海市场，

和欧洲市场不同，获得美国FDA批准的家用（at-home）自测(OTC)的抗原试剂截至5月23日只有3家，都是最近获批准的EUA。其中Ellume是一家澳大利亚公司。

• Abbott Diagnostics Scarborough

• Quidel Corporation

• Ellume Limited

除了家用的非处方自测抗原试剂，全球还有11家公司获得了美国FDA在实验室使用的抗原试剂EUA的批准, 其中依然没有中国IVD的公司。

本文将介绍中国的IVD企业如何申请美国FDA的家用（at-home）自测（OTC）抗原试剂的EUA, 我们将分成以下7个方面：

1. 什么是美国FDA的EUA
2. FDA检测试剂的EUA有哪些分类
3. 中国IVD企业申请EUA所需条件的3个误区
4. 抗原试剂申请EUA的具体流程
5. 抗原试剂申请EUA的时间周期
6. 抗原试剂申请EUA的具体流程
7. 如何在美国进行抗原试剂的临床实验

什么是美国FDA的EUA

美国FDA的紧急授权（Emergency Use Authorizations - EUA）是针对美国出现公共卫生紧急状况时启用的对FDA监管产品的特殊授权方式，目的是帮助美国在面对化学、生物、辐射、和核威胁（CBRN），或者流行性传染病时，能快速使用相应的医疗对抗措施（Medical Countermeasures - MCM）。

FDA监管的MCM包括了3大类：生物药品（Biologics）、药品和医疗器材：

• 生物药品（Biologics）- 比如疫苗、血制品和抗体

• 药品 – 比如: 抗菌素和抗病毒药

• 医疗器材 – 包括检测试剂，个人防护比如口罩、手套等

当美国出现CBRN或者流行性传染病威胁时，FDA可以发布EUA紧急授权，允许那些还没有经过FDA批准的医疗对抗措施的产品进入美国市场进行使用。

在这次新冠病毒大流行发生之前，美国已经批准了超过200多个EUA的MCM。所以EUA并不是一个针对新冠病毒的新监管手段。

FDA检测试剂的EUA有哪些分类

在美国卫生部宣布1月31日美国正式进入因为Covid19 引起的国家卫生紧急状态后，FDA发布了一个EUA的指导性文件 “Policy for Coronavirus Disease-2019 Tests During the Public Health Emergency” – 国家卫生紧急状态中Covid19检测试剂的政策。该政策文件是美国注册实验室、美国州政府、以及商业机构，如何申请Covid19检测试剂的EUA指导文件。

根据这个指导文件，FDA将新冠检测试剂的开发者分成了3个来源：

1. 在美国已经获得CLIA认证的可以进行高复杂程度检测（high-Complexity Test）的实验室

2. 美国各个州政府批准的可以进行高复杂程度检测（high-Complexity Test）的实验室

3. 商业机构

针对新冠的检测试剂，FDA的这个指导性文件分成了3种检测试剂：

• 分子检测试剂（Molecular Diagnostic Tests）：用于检测正在被感染者

• 抗原检测试剂（Antigen Detection Tests）：用于检测正在被感染者

• 抗体检测试剂 （Serological Tests）：用于检测曾经的感染者

针对这三种不同的检测试剂，FDA又根据使用方式分成了两种：具有CLIA认证实验室使用的检测试剂，和非实验室使用的POC（Point of Care）以及家用（at-home）检测试剂。

POC在美国是专指医生诊所，紧急中心，药房和养老中心，和CLIA认证的实验室不同，POC的工作场所里不具备专业的测试人员。

中国IVD企业申请EUA

所需条件的3个误区

关于中国IVD企业是否可以申请FDA新冠试剂的EUA，存在着几个误区。

第一个误区：很多的中国IVD企业因为政治原因，或者因为受国内媒体误导，或者因为不了解美国FDA的EUA政策，觉得中国的IVD企业是被排除在EUA批准之外，或者在申请时会因为政治原因受到刁难，这其完全是一个误区。

根据我们上面一章提到的FDA 新冠检测试剂的EUA政策，全球任何一家商业机构都是可以申请新冠检测试剂的EUA，中国的企业并没有被特别除外，在过去的一年多内，已经有16家中国的IVD企业获得了美国EUA的批准，他们是：

1. 江苏康为世纪生物科技股份有限公司（分子）

2. 珠海赛乐奇生物技术股份有限公司（分子）

3. 北京万泰生物药业股份有限公司（分子）

4. 厦门致善生物科技股份有限公司（分子）

5. 江苏硕世生物科技股份有限公司（分子）

6. 上海复星医药（集团）股份有限公司（分子）

7. 圣湘生物科技股份有限公司（分子）

8. 北京万泰生物药业股份有限公司（抗体&分子）

9. 杭州博拓生物科技股份有限公司（抗体）

10. 杭州莱和生物技术有限公司（抗体）

11. 英诺特（唐山）生物技术有限公司（抗体）

12. 江苏维尔生物科技有限公司（抗体）

13. 厦门宝太生物科技有限公司（抗体）

14. 必欧瀚生物技术（合肥）有限公司（抗体）

15. 杭州安旭生物科技股份有限公司（抗体）

16. 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司（抗体）

第二个误区，中国IVD企业需要满足FDA的cGMP质量体系，才可以申请EUA。新冠检测试剂是属于IVD的一种检测试剂，正常情况下，IVD检测试剂需要申请FDA的510K批准，并同时具备cGMP的质量管理体系，但是因为是紧急授权（EUA）, 目前IVD企业的cGMP和510K都是豁免的，一直到美国卫生部取消国家卫生紧急状态。

第三个误区，中国IVD企业需要获得中国食药监的医疗生产许可证，才可以申请FDA的新冠检测试剂EUA。FDA的EUA申请条件中，并没要求申请企业获得当地政府的卫生生产许可证。中国很多的新冠检测试剂是在疫情期间，由生物科技公司开发和生产的，而这些生物科技公司一般还没有获得食药监的医疗生产许可证，但是他们是可以申请美国的FDA EUA。

抗原试剂申请EUA的具体流程

关于EUA的申请流程，FDA在其官方网站上针对3种不同的新冠试剂和它们的使用场景，给出了相应的指导性模板。

针对在家（at-home）自测的抗原试剂，FDA的EUA指导模板是：“Template for Manufacturers of Molecular and Antigen Diagnostic COVID-19 Tests for Non-Laboratory Use” 。这是一个22页的word文件，最新的更新时间是2020年7月29号。

在家（at-home）自测的抗原试剂是属于非实验室使用的试剂，根据这个指导性模板，申请的流程分成了以下5个步骤：

1. Preparation of the protocol according to FDA regulations for the clinical study (根据FDA的要求设计临床测试的规范和流程，包括对比的试剂)

2. Apply for FDA IRB / Approved Protocol （向FDA/IRB申请临床测试的批准）

3. Lab /Comparator PCR 150+ Patients （在美国进行试剂的临床测试）

4. Writing up your clinical study report for EUA submission （临床测试报告）

5. Submit EUA application （提交最后的EUA申请）

IRB - Institutional Review Board 是美国伦理委员会的缩写，负责和人体相关实验的审核和批准。

FDA提供的指导模板是可以用来做第一步的预申请（pre-submission）和最终的申请（submission）。

抗原试剂申请EUA的时间周期

目前FDA针对IVD检测试剂EUA申请的审核是工作的重点，分配了大量的人力资源，当然也有大量的企业在申请检测试剂的EUA。

根据FDA CDRH中心主任Jeff Shuren博士和CDRH产品评审部的主任William Maisel博士的报告，FDA在过去的一年里收到数量巨大的新冠病毒检测试剂的pre-EUA（紧急授权前期）和EUA（紧急授权）的申请，超负荷的工作量，以及有限的人手资源，让其他正常IVD的申请受到了很大的影响。

根据Shuren和Maisel博士的报告，目前和Covid19 相关的Pre-EUA以及EUA申请已经超过600个，目前每周还有增加超过40个的新申请，再加上还有和Covid19不相关的申请。

1. 根据FDA的要求设计临床测试的规范和流程，这个周期是由申请EUA的IVD公司和EUA咨询公司来决定的，这个流程的周期是2 - 4周。

2. 向FDA/IRB申请临床测试的批准，这个周期主要由FDA和IRB公司来决定，一般在4 - 6周左右，FDA的时间还具有不确定性。

3. 在美国进行试剂的临床测试，这个周期是由提供美国临床实验的公司决定的，一般最快要1个月，一般在2-4个月。

4. Writing up your clinical study report for EUA submission （临床测试报告），这个周期是由提供美国临床实验的公司决定的，一般在2周左右的时间。

5. 提交最后的EUA申请和批准，这个周期是由FDA来决定，目前是1-2个月。

抗原试剂申请EUA需要的材料

前面提到过，针对在家（at-home）自测的抗原试剂，FDA的EUA指导模板是：“Template for Manufacturers of Molecular and Antigen Diagnostic COVID-19 Tests for Non-Laboratory Use” 。

根据这个word模板， 抗原试剂申请EUA所需要的材料分成了从Section A，到 Section J, 共10个部分。

每个section, FDA 都给出了IVD企业需要提供的具体内容和指南，甚至格式。

针对在家（at-home）自测的抗原试剂的EUA申请，Section J 第7和第8个内容是关于检测试剂的用户体验实验数据（Human Usability Study）和临床测试实验数据（Clinical Evaluation）。

如何在美国进行家用（at-home）

抗原试剂的临床实验（Clinical Evaluation）

和在实验室使用的检测试剂不一样，FDA对于在非实验室（at-home，OTC）使用的检测试剂的临床实验要求更高，主要体现在以下5点：

1. 临床实验需要在美国进行

2. 对于at-home 和OTC的检测试剂不可以使用已经处理过的样本，必须是真实的人，在实际的诊所进行检测

3. 实验的检测流程必须是非专业人员使用，可以是患者自己，也可以是其非专业的人

4. 实验场所最好有两个以上

5. 实验必须包含用户体验的数据

针对在家（at-home）自测的抗原试剂的EUA申请，FDA建议在正式提交EUA申请前，需要和FDA沟通即将举行的临床实验的对比试剂、流程和地点，并获得FDA的认可再开始进行实验。对比试剂必须是已经获FDA EUA批准的试剂，FDA建议使用比较敏感和知名的检测试剂。

最终的检测结果必须有150以上的人参与临床实验，其中至少有30个阳性的检测结果，包含了有症状和无症状的人。

被检测的人，必须有一定的年龄分布，从2岁到65岁以上。

最终的临床测试结果，申请检测试剂和FDA已经批准的检测试剂相比，检测的阳性符合率（Positive Percent Agreement -PPA)对于有症状和无症状的人，都必须大于等于90%。阴性符合率（Negative Percent Agreement - NPA) 必须大于等于99%。