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中国有原创 | 可溶性生长刺激表达基因2蛋白对免疫检查点抑制剂相关心肌炎预后的预测价值

2021

05/29

三度医学

A-

A+

sST2可作为ICIAM患者预后的预测指标，为临床中ICIAM患者治疗方案的制定和更新提供参考，但须加大样本量进一步验证。

可溶性生长激素表达基因2蛋白对免疫检查点抑制剂相关心肌炎预后的预测价值

李政1,2,3 王妍4 林瑾仪2,5

赵士海6 陈佳慧2,5 周宇红4

刘天舒4 但冰7 程蕾蕾1,2,3*

1 复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科，2 上海市心血管病研究所，3 上海市影像医学研究所，4 复旦大学附属中山医院肿瘤内科，5 复旦大学附属中山医院心内科，6 复旦大学附属中山医院放射诊断科，7 上海敦复医院肿瘤内科

免疫检查点抑制剂(ICIs)对多种恶性肿瘤的治疗效果显著，但其带来的免疫相关不良反应(irAEs)也越来越引起关注。免疫检查点抑制剂相关心肌炎(ICIAM)是最严重的irAEs，死亡率达50%。 ICIAM使用后17-65d，且症状隐匿，主要通过心电图、心肌酶谱、超声心动图和心脏磁共振的联合检查确诊。近年来，有研究发现，可溶性生长刺激表达基因２蛋白(sST2)在心肌损伤、纤维化的过程中表达增加，对心肌梗死、心力衰竭等病理状态敏感且对预后有重要的独立预测价值。本研究旨在探讨sST2对ICIAM患者预后的预测价值。

研究方法

选择2019年1月1日至2020年12月31日复旦大学附属中山医院肿瘤心脏病学多学科联合门诊随访的ICIAM患者19例，收集患者一般资料、随访期间心肌损伤标志物水平、sST2水平、影像检查结果及预后情况。根据预后情况分为生存组(n=15)和死亡组(n=4)，采用ROC曲线分析sST2水平对预后的预测价值。

研究结果

(1) 临床指标

研究队列中的生存组和死亡组患者年龄、性别、糖尿病史、慢性阻塞性肺疾病史、冠心病史等差异无统计学意义。

表：免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者的临床指标

(2) 实验室指标与相关性分析

死亡组的sST2较生存组显著升高，差异有统计学意义(P=0.014)。死亡组NT-proBNP与cTnT较生存组均升高，但差异无统计学意义。 Spearman分析显示，随访中sST2峰值浓度与患者生存有较强的负相关性（r=-0.683,P=0.010)。

表：免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者随访期间生物标志物指标峰值

(3) sST2预测ICIAM的预后价值

受试者工作特征曲线(ROC)结果显示：当随访sST2峰值浓度为87.5ng/mL时，预测ICIAM预后的曲线下面积(AUC)为0.967(P=0.018)，灵敏度为90.0%，特异度为100.0%。

图：sST2预测ICIAM患者预后的ROC

(4) 其他辅助检查结果

两组患者心电图特异性表现(如ST-T、QRS波异常等)的构成比差异无统计学意义。共３例患者超声心动图检查提示心肌收缩活动异常，其中１例生存组患者左室侧壁中下段及左室后壁中下段收缩减弱，左心室射血分数(LVEF)为60%；１例生存组患者左室乳头肌水平室间隔、前壁及心尖部各节段收缩活动减弱，LVEF为41%；1例死亡组患者左室下壁、室间隔纵向、心尖部收缩活动减弱，二尖瓣瓣尖毛絮状占位，LVEF为56％。３例患者出现少量心包积液。其余患者超声心动图表现正常或无特异性表现。两组患者间超声心动图特异表现的构成比差异无统计学意义。

共13例患者行心脏磁共振检查，其中11例异常，均表现为不同程度左室心肌水肿、炎症、延迟强化。生存组与死亡组患者心脏磁共振异常表现的构成比差异无统计学意义(77.8% vs 100.0%,P=1.000)

研究讨论

ICIAM患者的始发症状多不典型，可表现为胸痛、胸闷、呼吸困难等。既往研究显示，ICIAM的发生率为0.27%-1.14%，但其致死率高达50%。临床不仅须将ICIAM与心肌梗死鉴别，还要排除其他原因导致的心肌损伤，这对临床医师提出了挑战，因此肿瘤科和心内科的联合诊断尤其重要。

ST2是Toll样受体/IL-1受体中的一员，既往研究认为IL-33/ST2通路参与T细胞介导的免疫反应，近年来还发现其对心肌梗死、心力衰竭等病理状态敏感，且对患者预后有重要的独立预测价值。 本研究发现 ， sST2与ICIAM患者预后负相关，生存组随访期间sST2峰值浓度较死亡组降低，差异有统计学意义(P=0.014)。ROC分析显示，sST2预测ICIAM的截断值为87.5ng/mL，其预测灵敏度为90.0%，特异度为100.0%，提示sST2可作为ICIAM患者预后的预测指标。

然而，本研究中，死亡和生存患者是否联合用药、随访过程中cTnT和NT-proBNP峰值浓度、辅助检查特异性表现的构成比、激素起始冲击剂量、联合免疫球蛋白(或其他免疫抑制剂)的比例差异无统计学意义，可能与本研究样本量较小有关。本研究的主要局限性是，作为单中心研究随访的患者较少、个体差异性大；再者，部分轻症患者血液样本采样时间不固定，sST2峰值浓度可能有误差。

综上所述 ， sST2可作为ICIAM患者预后的预测指标，为临床中ICIAM患者治疗方案的制定和更新提供参考，但须加大样本量进一步验证。