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科研 | Mol Nutr Food Res：高摄入果糖和半乳糖对大鼠模型代谢因子、营养不良和肠道完整性的影响

2021

06/01

微生态

A-

A+

导读

研究目标：高果糖和半乳糖摄入在动物模型和人类中显示出不利的代谢影响，但添加可发酵膳食纤维是否能减轻这种影响尚不清楚。本研究探讨了高摄入果糖和半乳糖，添加/不添加低聚果糖（FOS）对大鼠代谢因子、贫血和肠道完整性标志物的影响。

研究方法和结果：大鼠（n = 6/组）在等热量条件下接受不同的碳水化合物12周，分组如下：1）淀粉（对照组），2）果糖，3）半乳糖，4）淀粉+FOS（FOS对照组），5）果糖+FOS和6）半乳糖+FOS，除7）淀粉+橄榄油（阴性对照）外，所有饮食中都含有大量n-6多不饱和脂肪酸（n-6 PUFA）。喂食半乳糖组和半乳糖+FOS组的大鼠体重比其他组低。与高果糖饮食相比，高半乳糖饮食对代谢因子和肠道通透性的影响更为显著。高果糖饮食对这些指标的影响不太明显。在任何一种饮食中都没有检测到炎症标志物的差异。

结论：结果表明，高半乳糖和果糖对代谢因子和肠道完整性标志物有潜在的不利影响，但对炎症没有影响。然而，有几种机制在发挥作用，一般的净效应很难确定最终的条件测试。

论文ID

原名：Effects of High Intakes of Fructose and Galactose, with or without Added Fructooligosaccharides, on Metabolic Factors, Inflammation, and Gut Integrity in a Rat Model

译名：高摄入果糖和半乳糖（添加/不添加低聚果糖）对大鼠模型代谢因子、营养不良和肠道完整性的影响

期刊：Molecular Nutrition & Food Research

IF：5.309

发表时间：2021.3.18

通讯作者：Nor Adila Mhd Omar

通讯作者单位：瑞典查尔默斯理工大学食品与营养科学系

实验设计

结果

1、饮食对能量摄入和体重的影响

在随意摄入等热量食物12周后，食用半乳糖和半乳糖+FOS饮食的大鼠（第3组和第6组）的体重显著低于其他组（图1A）。这些差异在干预3周后变得明显。半乳糖组和半乳糖+FOS组在实验开始时能量摄入较低，但在3到6周时能量摄入高于其他组（图1B）。尽管干预12周后能量摄入增加，但半乳糖和半乳糖+FOS组的大鼠体重增加较少。而果糖组的能量摄入高于淀粉+FOS组（FOS对照组）和果糖+FOS组，但体重变化无显著差异。

图1 在为期 12周的研究中，高碳水化合物饮食（果糖和半乳糖），含或不含低聚果糖（FOS）对大鼠体重（g）和能量摄入（kcal）的影响。通过重复测量分析体重和能量摄入。采用Tukey检验进行方差分析，比较各组间的差异。不同上标（小写字母）的平均数差异显著（p<0.05）。

2、对血糖和胰岛素的影响

12周后各组间血糖浓度无明显差异。12周后，半乳糖+FOS组的胰岛素浓度明显高于淀粉+FOS组（FOS对照组）。6周后，半乳糖+FOS组的胰岛素浓度也高于淀粉（对照组）、果糖+FOS组和淀粉+FOS组（FOS对照组）。除果糖+FOS组和半乳糖+FOS组外，果糖组的HOMA-IR浓度显著高于其他各组。

图2 12周后，高碳水化合物饮食（果糖和半乳糖）对大鼠血浆脂质谱的影响，无论是否含低聚果糖（FOS）。A）总胆固醇，B）甘油三酯，C）高密度脂蛋白（HDL），和D）低密度脂蛋白/极低密度脂蛋白（LDL/VLDL）。所示数值为6只大鼠的LS mean ± SEM。各组间比较采用单因素方差分析和Tukey's检验。LS表示不同上标（小写字母）的差异显著（p<0.05）。

3、对血脂谱的影响

12周后，半乳糖组和半乳糖+FOS组的血浆胆固醇浓度显著高于淀粉+FOS组（图2A）。然而，在6周时，半乳糖+FOS组和淀粉+橄榄（阴性对照）组的总胆固醇浓度低于其他组。12周后，半乳糖+FOS组的血浆HDL浓度显著高于淀粉+FOS（FOS对照组）（图2C）。在6周时，半乳糖和半乳糖+FOS组的HDL浓度也明显高于除果糖组以外的所有其他组。此外，果糖+FOS和半乳糖组的LDL/VLDL浓度显著高于淀粉+FOS（FOS对照）组（图2D）。6周时，半乳糖组LDL/VLDL浓度明显高于其他组。总的来说，在饮食中添加FOS后，总胆固醇和高密度脂蛋白浓度没有明显变化。然而，在半乳糖+FOS组中，LDL/VLDL浓度呈下降趋势小组。不12周后观察到饮食之间甘油三酯浓度的差异（图2B）。

4、对炎症生物标志物的影响

12周后，两组饮食中所分析的任何炎症生物标志物，例如CRP, TNF‐α, IL‐6, 和 IL‐1β ，均未发现显著差异（图3）。

图3 高碳水化合物饮食（果糖和半乳糖）对12周后大鼠血浆中促发炎生物标志物的影响。A） C-反应蛋白（CRP），B）肿瘤细胞核因子α（TNF‐α），C）白细胞介素-6（IL-6），D）白细胞介素-1β（IL‐1β）。所示数值为6只大鼠的LS mean ± SEM。各组间比较采用单因素方差分析和Tukey's检验。LS表示不同上标（小写字母）的差异显著（p<0.05）。

5、饮食对晚期糖基化终末产物（AGEs）—炎症相关标志物的影响

12周后，半乳糖组和淀粉+橄榄组（阴性对照组）的 Nɛ‐ （羧甲基）赖氨酸（CML）血浆浓度显著高于淀粉组（对照组）、淀粉+FOS组（FOS对照组）和果糖+FOS组。与淀粉（对照组）、淀粉+FOS（FOS对照组）和果糖+FOS组相比，半乳糖组的戊糖苷浓度显著升高。此外，6周时，淀粉+FOS（FOS对照）组的CML和戊糖苷浓度均显著高于其他组。一般来说，用FOS治疗后，果糖组和半乳糖组的CML和戊糖苷浓度均较低（图4A，B）。

半乳糖+FOS组的赖氨酸浓度显著高于除淀粉橄榄（阴性对照）和淀粉+FOS（FOS对照）以外的所有其他组（图4C）。6周时，淀粉+橄榄油（阴性对照）组的赖氨酸浓度显著高于除淀粉+低聚果糖外的所有其他组。总的来说，添加FOS的果糖和半乳糖饮食的赖氨酸浓度增加。

图4 高碳水化合物饮食（果糖和半乳糖）对大鼠晚期糖基化终末产物（AGEs）的影响。A） 12周后Nɛ‐（羧甲基）赖氨酸（CML），B）戊糖苷和C）赖氨酸。所示数值为6只大鼠的LS mean ± SEM。各组间比较采用单因素方差分析和Tukey's检验。LS表示不同上标（小写字母）的差异显著（p<0.05）。

6、对肠道通透性参数的影响

12周后，与果糖和淀粉+橄榄油（阴性对照）组相比，半乳糖+FOS组的zonulin浓度显著升高。半乳糖组的内毒素浓度显著低于淀粉（对照组）和淀粉+橄榄油（对照组）（图5）。6周时，半乳糖和半乳糖+FOS组的zonulin浓度显著高于淀粉（对照组）、淀粉+FOS（对照组）和果糖组，而半乳糖+FOS组的内毒素浓度显著低于果糖+FOS组。

图5 高碳水化合物饮食（果糖和半乳糖）对12周后大鼠血浆中A）zonulin和B）内毒素的影响。所示数值为6只大鼠的LS mean ± SEM。各组间比较采用单因素方差分析和Tukey's检验。LS表示不同上标（小写字母）的差异显著（p<0.05）。

结论

这项研究探讨了高摄入果糖和半乳糖（添加和不添加FOS）对大鼠12周干预后代谢因子、炎症和肠道完整性标志物的影响。在除淀粉+橄榄油（阴性对照）组外的所有饮食中添加大量的Ω-6亚油酸，以引起低度肥胖。许多研究报道了富含简单碳水化合物的饮食对代谢因子和营养的影响。据本文所知，本文是第一个探讨了高果糖和高半乳糖饮食影响的动物研究，其中添加了FOS以减轻这些单糖的不利影响。总的来说，干预饮食中含有多种代谢因子和肠道完整性标志物，但未发现明显的炎症标志物变化。

结果表明，高半乳糖饮食（含或不含FOS）在干预的第3周和第12周之间导致的体重增加比其他受试饮食要小。此外，半乳糖组和半乳糖+FOS组的大鼠出现临床症状，干预2周后，这两组大鼠多数出现多尿和晶状体混浊。类似地，先前的研究表明，喂食半乳糖的大鼠体重通常不会增加，其剂量相当于饮食中总能量的50%。在这些研究和本研究中喂养的剂量（50%的总能量）可能足够高，足以引起半乳糖的毒性效应，这可能在本文的干预措施中对代谢标志物进行了测量。另一项研究发现，连续3周摄入总能量12%的半乳糖会降低大鼠的体重，当半乳糖减少到饮食中总能量的10%时，体重减轻。据报道，由于半乳糖的渗透作用，大量摄入半乳糖会导致相当一部分半乳糖随尿液排出，导致本研究中喂养半乳糖和半乳糖+FOS饮食的大鼠会大量饮水并出现多尿。研究表明，高剂量的半乳糖会增加半乳糖在肝脏的尿苷化，导致高半乳糖血症和半乳糖流失到尿液中。不可代谢的半乳糖被醛糖还原酶转化为半乳糖醇，在动物模型中引起白内障。

半乳糖组和半乳糖+FOS组的能量摄入在实验开始时低于其他组干预。但是两组均在修改喂养方案后，5周后能量摄入增加，达到与其他组相近的水平。这可能会改变半乳糖喂养的大鼠对新的饮食模式的适应期。

高糖饮食，特别是果糖和半乳糖的不利影响，以前已有报道。动物和人类的研究都表明，与葡萄糖、蔗糖和乳糖相比，摄入果糖对血糖和胰岛素的影响很小。同样，在喂食果糖的大鼠中观察到对空腹血糖的影响很小，这可能是由于吸收速度慢以及果糖首先在肝脏转化为葡萄糖所致。由于肝脏代谢和干扰肝脏葡萄糖释放，半乳糖对血糖的影响也很小，从而导致低血糖。然而，在喂食半乳糖+FOS饮食的大鼠中观察到高胰岛素浓度，这可以解释为肠道促进胰岛素效应，即胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素营养多肽（GIP）诱导的胰岛素分泌。已经证明，半乳糖刺激人类的GIP分泌，随后刺激胰岛素分泌。通过肠道发酵，添加FOS的饮食也有助于增加肠道促进胰岛素的分泌。FOS的肠道发酵导致SCFA产量增加，这已被证明能增强肠L‐cells的GLP-1和GIP分泌。本文测量HOMA-IR指数来评估胰岛素抵抗。

本文预期高糖分饮食会改变血脂的浓度，包括总胆固醇、HDL、 LDL/VLDL和甘油三酯，正如以前的研究所报道的那样。例如，研究表明，高果糖饮食可能导致急性和慢性血脂改变，而果糖含量高于葡萄糖的饮食可能导致血脂异常，包括总胆固醇、LDL和甘油三酯浓度增加。据报道，D-半乳糖处理的小鼠胆固醇浓度增加。与先前的研究结果一致，本文观察到喂食半乳糖和半乳糖+FOS饮食的大鼠的总胆固醇浓度高于淀粉+FOS（FOS对照）饮食的大鼠。在其他对人类和动物的研究中，FOS被报道可降低胆固醇浓度，因此本文观察到的在干预12周后半乳糖+FOS组总胆固醇浓度的增加仍然无法解释。许多研究报告高果糖或高半乳糖摄入后，HDL浓度降低。相比之下，本文观察到HDL的反应与高摄入果糖和半乳糖后总胆固醇浓度的反应相似，其根本原因尚不清楚。本文的结果与先前的研究一致，这些研究报道了在摄入高果糖和半乳糖数周后，摄入高糖对增加LDL胆固醇的不利影响。在喂食果糖+FOS和半乳糖的大鼠中观察到的LDL/VLDL浓度比喂食淀粉+FOS（FOS对照）的大鼠高。总的来说，在喂食半乳糖FOS的大鼠中观察到LDL/VLDL浓度呈下降趋势。尽管许多关于啮齿动物的研究报道由于摄入果糖引起的脂肪生成导致血浆甘油三酯升高，本文的研究并不支持这些发现。在本研究中，摄入FOS后，由于抑制肝脏新生脂肪酸合成，甘油三酯浓度降低可以解释摄入FOS后甘油三酯浓度降低的趋势。

外源性来源的主要AGE是methylglyoxal‐hydroimidazole（MG-H1）、CML、carboxyethyl‐lysine、戊糖苷和pyrraline。慢性粒细胞白血病和戊糖苷是常用的糖基化过程的生物标志物。大量研究表明，高果糖和半乳糖的饮食会增加不同组织中的年龄积累。本研究首次直接比较了不同碳水化合物饮食方案对体循环AGE浓度的影响。结果显示，与果糖组相比，尽管与果糖组相比，半乳糖组每周暴露于单糖的剂量较低，但与果糖组相比，暴露于半乳糖饮食的大鼠中AGEs浓度有升高的趋势。这些发现可能表明在本文的实验条件下，半乳糖在引起蛋白质糖基化方面比果糖具有更高的反应活性。然而，不能排除在半乳糖组中检测到的高AGE浓度是半乳糖毒性影响的结果的可能性，这将证实AGEs作为糖诱导健康状况变化的早期生物标记物的作用。本文观察到，与淀粉（对照组）、淀粉+FOS（FOS对照组）、果糖和果糖+FOS组相比，半乳糖和淀粉+橄榄油（阴性对照组）组的CML浓度增加，其中全身CML浓度在12周后达到最高水平。在本研究中，半乳糖组血浆中的戊糖苷（Pentosidine）浓度高于其他组，戊糖苷是一种从戊糖中提取的荧光赖氨酸-精氨酸交联AGE化合物。CML和戊糖苷积累与慢性肾脏病和阿尔茨海默病等病理发展有关。尽管戊糖苷通常是由戊糖形成的，但用D-半乳糖在小鼠体内治疗8周，已经证明戊糖苷和慢性粒细胞白血病在大脑中积聚。先前的研究表明，高浓度的果糖和葡萄糖在促进啮齿类动物皮肤、主动脉气管和胶原中的戊糖苷积累方面也起着重要作用。赖氨酸和精氨酸是许多蛋白质（包括血红蛋白和白蛋白）糖基化的主要位点。抗糖化活性通常是通过评估羰基含量和游离赖氨酸。本研究发现半乳糖+FOS组的赖氨酸浓度显著升高。总的来说，对接受不同类型碳水化合物的各组大鼠的AGE浓度分析表明，添加FOS后，CML和戊糖苷浓度降低。

肠道屏障在调节宿主免疫功能和健康方面起着至关重要的作用。Zonulin是一种参与调节小肠和大肠上皮紧密连接的蛋白质，被认为是肠通透性的生物标志物。zonulin在疾病早期有较高的表达。内毒素在血液中的高表达表明上皮屏障功能障碍并促进炎症过程。内毒素，也称为脂多糖（LPS），是革兰氏阴性菌外膜的主要成分。果糖吸收不良促进肠道通透性，高果糖摄入促进肠道通透性，并伴随内皮功能障碍和紧密连接蛋白下降引起的血液内毒素浓度升高。在本研究中，观察到血浆中内毒素表达引起的zonulin浓度变化不一致。

干预12周后zonulin和内毒素表达降低的一个潜在原因可能是肠碱性磷酸酶（IAP）的保护作用。关于IAP在人和动物不同器官中的有利作用的新兴研究发现，动物ALP包括两类：1）组织非特异性ALP，在肝、肾、骨和血浆中表达；2）组织特异性同工酶，包括IAP，通过相互作用在肠道内稳态和健康中发挥重要作用肠道微生物群、饮食和肠道。在肠道中，IAP通过细菌源性LPS的去磷酸化来解毒内毒素和保护宿主免受细菌入侵，被认为是一种潜在的肠道微生物调节因子。此外，IAP由肠上皮细胞表达和分泌，并在肠腔和粘膜中保持生物活性。本文分析了血浆中的ALP浓度，而不是肠道中的ALP浓度，因此无法证实先前的发现。然而，据报道，约1-2%的IAP被分泌到血液循环中，这可能会扩大其对全身感染的活性。膳食可发酵纤维，包括FOS、低聚半乳糖和雷非糖，也能增加结肠和肠道的活动。

综上所述，饮食中碳水化合物的种类对代谢的影响是复杂的，其影响很难预测。本研究结果表明，与高果糖和果糖+FOS饮食相比，高半乳糖和半乳糖+FOS饮食对代谢因子、血脂、年龄和肠道通透性有更严重的不利影响。然而，半乳糖和半乳糖FOS组的疗效可能与干预开始时这些组的临床症状相混淆。本文没有发现在饮食中添加FOS作为减轻高果糖和高半乳糖摄入的不利影响的策略的明显益处。进一步的研究应寻求确定半乳糖的阈值饮食剂量，以避免临床症状的出现，并确定FOS获得显著有益效果的最佳剂量效应测量由于IAP在肠道完整性、通透性、消化道通透性和消化道通透性等方面起着重要作用，因此IAP浓度的测定可纳入今后的研究，微生物群组成。

本文的研究有几个局限性。首先，高剂量的果糖和半乳糖可能对老鼠造成了轻微的毒性影响。第二，由于临床症状导致的研究设计的轻微变化，如喂食半乳糖和半乳糖+FOS饮食的大鼠所示，使得对结果的解释更具挑战性。第三，目前老鼠研究的结果不能直接翻译到人类身上。然而，这项研究也有几个优点。首先，这项研究规模很大，比较了在等热量条件下添加和不添加纤维的不同糖的效果。第二，包括三个对照组，使本文能够评估糖、添加FOS的糖以及添加n-6多不饱和脂肪酸引起炎症的影响。第三，通过使用大鼠模型，可以控制条件，以尽量减少可能影响结果的环境条件