药物与临床 | 羧甲基β-葡聚糖联合阿霉素增效乳腺癌治疗并降低心脏毒性

医学前沿传播者

▼

(1) 将乳腺癌细胞 MCF-7分为8组:溶剂对照组(含 0. 5%胎牛血清的 DMEM)、Dox 组(2μmol/L Dox 溶液)，低、中、高3个浓度(125,250,500 μg/mL的 CMG)CMG 组和低、中、高3个浓度联合用药组(2μmol/L Dox 分别加125，250，500 μg/mL的CMG)。用四甲基偶氮唑盐法和乳酸脱氢酶(LDH) 法评价药物对 MCF-7 细胞的毒性。

(2) 将BALB/C 小鼠右前肢腋窝下皮下接种 4T1细胞构建乳腺癌小鼠模型，将建模成功小鼠随机分为 4 组:模型组(等量生理盐水)、Dox 组(2mg/kgDox 溶液)、CMG 组(腹腔注射100mg/kg CMG) 和联合用药组(相应浓度的Dox+CMG)，每组8只。每天1次，连续干预15d。比较各组肿瘤的体积及肿瘤重量，用试剂盒法测定血清 LDH 和肌酸激酶(CK)的活性。

 表: 细胞存活率和LDH释放水平 

• 联合用药组对小鼠体内肿瘤体积的干预作用

表: 不同时间下 4 组小鼠肿瘤体积比较

• 联合用药组对小鼠体内肿瘤重量的干预作用
  

联合用药组与模型组相比，肿瘤重量显著降低，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05 ) 。表明在小鼠体内，CMG具有协同Dox抗乳腺癌的药理作用。

表: 不同时间下 4 组小鼠肿瘤重量比较

（3）CMG对Dox诱导小鼠的改善效果

与模型组相比，Dox 组可见不同程度的心脏组织病变，主要表现为肌间隙变宽(如箭头所示)，可见心肌细胞排列紊乱，明显的核周空泡。联合用药组与Dox 组相比，几乎无空泡样病变，心肌细胞排列整齐，心肌间质未见异常改变。

Dox 组与模型组相比，小鼠血清中 LDH 和 CK明显升高，差异均有统计学意义(均 P＜0. 05);联合用药组与 Dox 组相比，血清中 LDH 水平和 CK 显著降低，差异均有统计学意义(均 P＜0. 05)，表明CMG 对 Dox 诱导的小鼠心肌毒性具显著的保护作用。

表: 比较 4 组小鼠血清的 LDH 和 CK 活性

本研究从细胞和动物实验的角度首次发现，羧甲基β-葡聚糖(CMG)与阿霉素(Dox)联合用药，体内外能增加Dox的抗乳腺癌的作用；同时能显著降低Dox诱导的心脏毒性。目前对于Dox引起的心脏毒性的确切作用机制尚不明确，有自由基损伤、线粒体损伤、能量代谢异常、钙超载、细胞凋亡以及细胞自噬等观点。总之，将CMG与Dox联用可能使乳腺癌患者得到更好的治疗效果，达到增效减毒的效果。其分子作用机制可能与调节Merlin蛋白有关，Merlin 可能是其作用的靶点。