药物与临床 | 羧甲基β-葡聚糖联合阿霉素增效乳腺癌治疗并降低心脏毒性

2021
05/31

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联合用药组对小鼠体内肿瘤体积的干预作用。

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阿霉素(Dox)是常用的广谱蒽环类抗癌药,用于治疗乳腺癌等多种癌症,但由于其心脏毒性等毒副作用,其临床应用受到了一定的限制。羧甲基β-葡聚糖(CMG)具有抗肉瘤、肺癌和肝癌等药理作用。两者联合应用会发挥更佳效果吗?《中国临床药理学杂志》首研报告,基于细胞和小鼠动物实验的验证,获得利好结论,或将指引后续更深入的临床探讨。


研究方法


(1) 将乳腺癌细胞 MCF-7分为8组:溶剂对照组(含 0. 5%胎牛血清的 DMEM)、Dox 组(2μmol/L Dox 溶液),低、中、高3个浓度(125,250,500 μg/mL的 CMG)CMG 组和低、中、高3个浓度联合用药组(2μmol/L Dox 分别加125,250,500 μg/mL的CMG)。用四甲基偶氮唑盐法和乳酸脱氢酶(LDH) 法评价药物对 MCF-7 细胞的毒性。


(2) 将BALB/C 小鼠右前肢腋窝下皮下接种 4T1细胞构建乳腺癌小鼠模型,将建模成功小鼠随机分为 4 组:模型组(等量生理盐水)、Dox 组(2mg/kgDox 溶液)、CMG 组(腹腔注射100mg/kg CMG) 和联合用药组(相应浓度的Dox+CMG),每组8只。每天1次,连续干预15d。比较各组肿瘤的体积及肿瘤重量,用试剂盒法测定血清 LDH 和肌酸激酶(CK)的活性。


主要研究结果


(1) 细胞实验结果
Dox 组、低、中、高3个浓度CMG 组和低、中、高3个浓度联合用药组与溶剂对照组相比,细胞存活率均显著降低,差异均有统计学意义(均P<0. 05) 。Dox 组、高浓度 CMG 组和低、中、高 3 个浓度联合用药组与溶剂对照组相比,LDH 释放水平均显著升高,差异均有统计学意义(均 P<0. 05) 。中、高2个浓度联合用药组与CMG 组比较,细胞存活率均显著降低,LDH释放水平均显著升高,差异均有统计学意义(均P<0. 05);表明 CMG 具有协同增加 Dox抗乳腺癌的作用。

 表: 细胞存活率和LDH释放水平 


(2) 动物实验结果

  • 联合用药组对小鼠体内肿瘤体积的干预作用

联合用药组小鼠的肿块体积有减少的趋势于给药后15dCMG组和联合用药组与模型组相比,肿瘤体积均显著降低,差异均有统计学意义(均 P<0. 05

表: 不同时间下 4 组小鼠肿瘤体积比较


  • 联合用药组对小鼠体内肿瘤重量的干预作用

联合用药组与模型组相比,肿瘤重量显著降低,差异有统计学意义( P < 0. 05 ) 。表明在小鼠体内,CMG具有协同Dox抗乳腺癌的药理作用。


表: 不同时间下 4 组小鼠肿瘤重量比较


(3)CMG对Dox诱导小鼠的改善效果

与模型组相比,Dox 组可见不同程度的心脏组织病变,主要表现为肌间隙变宽(如箭头所示),可见心肌细胞排列紊乱,明显的核周空泡。联合用药组与Dox 组相比,几乎无空泡样病变,心肌细胞排列整齐,心肌间质未见异常改变。

图: 4 组小鼠心脏组织切片在光学显微镜下的形态学结果(苏木精-伊红染色,×400)


Dox 组与模型组相比,小鼠血清中 LDH 和 CK明显升高,差异均有统计学意义(均 P<0. 05);联合用药组与 Dox 组相比,血清中 LDH 水平和 CK 显著降低,差异均有统计学意义(均 P<0. 05),表明CMG 对 Dox 诱导的小鼠心肌毒性具显著的保护作用。

表: 比较 4 组小鼠血清的 LDH 和 CK 活性


研究结论


本研究从细胞和动物实验的角度首次发现,羧甲基β-葡聚糖(CMG)与阿霉素(Dox)联合用药,体内外能增加Dox的抗乳腺癌的作用;同时能显著降低Dox诱导的心脏毒性。目前对于Dox引起的心脏毒性的确切作用机制尚不明确,有自由基损伤、线粒体损伤、能量代谢异常、钙超载、细胞凋亡以及细胞自噬等观点。总之,将CMG与Dox联用可能使乳腺癌患者得到更好的治疗效果,达到增效减毒的效果。其分子作用机制可能与调节Merlin蛋白有关,Merlin 可能是其作用的靶点。

图:  CMG与Merlin相互作用2D示意图
引用文献:
魏静,等.羧甲基β-葡聚糖联合阿霉素抗乳腺癌以及减轻心脏毒性的实验研究[J].中国临床药理学杂志,2021,37(03):275-279.

 

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关键词:
阿霉素,葡聚糖,羧甲基,乳腺癌,毒性,药物,细胞,肿瘤

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