拒绝“秃”如其来！邢达团队揭秘光生物调节疗法促进毛发再生的机制

2021-05-27 生物谷

对于非遗传，非老化引起的脱发，PBMT是一种有效的治疗手段。

脱发是全世界多数人面临的一大难题，通常是由于衰老、荷尔蒙功能障碍、精神压力、自身免疫或化疗的副作用而引起的。因此，用于治疗脱发的药物的需求日益增加。

米诺地尔、非那雄胺和PBMT（光生物调节疗法）是FDA批准用于治疗脱发的三种生发促进剂。米诺地尔和非那雄胺都是治疗脱发的临床有效药物，但是这两种药物可能会引起多种副作用并需要长期使用。在各种动物模型和临床试验中的研究表明，PBMT是治疗不同类型脱发且无副作用的有效策略。然而其具体机制尚未完全阐明。因此，阐明机制将解释不同人群中PBMT效果的差异，并为精确治疗提供理论依据。

5月20日，华南师范大学生物光子学研究院邢达教授研究团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Stem Cell Reports上发表了一篇题为“Photobiomodulation therapy for hair regeneration: A synergetic activation of β-CATENIN in hair follicle stem cells by ROS and paracrine WNTs”的文章，研究团队在探讨光生物调节疗法（PBMT）促进毛发再生的机制领域取得重要研究进展。并且发现， PBMT在老化引起的毛囊萎缩方面也能起到一定程度的缓解作用。该团队研究表明，毛囊干细胞产生的ROS和真皮分泌的WNTs协同激活GSK-3β/β-catenin信号，进而促进毛发再生。这一研究为靶向皮肤干细胞用于联合治疗脱发提供了理论依据。

本研究的亮点

在本研究中，研究人员首先在C57BL/6小鼠中观察到PBMT触发了毛囊干细胞的活化并减轻了衰老引起的毛囊萎缩。接下来的研究发现PBMT通过上调β-catenin表达来驱动静止的毛囊干细胞（HFSC）激活并触发新的毛发周期。通过使用Lgr5-CreER: β-cateninflox/ flox小鼠模型，证明了 HFSC中β-catenin的丢失阻止了PBMT诱导的头发再生。从机制上讲，PBMT诱导ROS的产生激活PI3K/Akt/GSK-3β信号通路，以抑制毛囊干细胞中β-catenin的降解。

此外，研究人员发现了，在体外培养的成纤维细胞，毛囊干细胞和真皮来源祖细胞在PBMT的照射下，唯有真皮来源祖细胞能够上调WNTs的表达，而成纤维细胞和毛囊干细胞中WNTs的表达无显著性差异。紧接着，在体层面对于WNTs的定位进行分析，发现在成年小鼠毛发静止期时，WNTs在真皮层表达，而PBMT能显著促进真皮细胞中WNTs的表达。这一结果给了研究人员启发，是否真皮细胞来源的WNTs能够以旁分泌的形式协同毛囊干细胞中的ROS共同参与了毛发在再生过程呢？

研究人员使用毛囊干细胞和真皮祖细胞共培养体系，发现在二者共培养体系中共同接受PBMT，其毛囊干细胞中β-catenin的表达高于单独接受光照毛囊干细胞，而在共培养体系中加入WNTs分泌抑制剂IWP-2可逆转这一效应。

研究概要

总的来说，该研究表明， PBMT通过增加β-catenin的表达来激活毛囊干细胞，从而促进毛发再生，这与PBMT诱导的毛囊干细胞中的ROS和PBMT诱导的真皮细胞中WNTs分泌的协同作用有关。

作者专访

问：脱发一直困扰着全球数百万人，为了解决这个难题，光生物调节（PBMT）作为FDA批准的脱发治疗方法也应运而生，然而其促进头发生长的确切分子机制却尚不清楚，您认为这其中研究的难点在哪里？

邢达教授：

一方面是因为缺乏临床标本。脱发是一种头皮毛发脱落的现象，临床上并不会切除脱发部位的头皮组织，所以临床标本的限制也阻碍了PBMT治疗脱发的分子机制的研究，因此研究者对于脱发的研究较多情况下集中到C57BL/6小鼠。这种小鼠毛发周期确切，其毛囊处于静止期时毛囊干细胞也处于一种静息状态。这种状态下的毛囊干细胞与脱发患者活性较低的毛囊干细胞状态类似，因此C57BL/6小鼠被常用来作为脱发模型进行机制研究。但是，由于毛囊微环境中细胞种类复杂，调控毛发周期的关键分子很多，相应模型鼠的缺乏也阻碍了PBMT促进毛发生长的机制探讨，这也是研究的第二难点。

问：毛囊干细胞（HFSC）的活性与脱发之间存在着怎样的联系？

邢达教授：

目前常见的脱发类型是脂溢性脱发，老化诱导的脱发等。脂溢性脱发其中占比较多的是雄激素脱发，在雄激素脱发患者中，毛囊干细胞其实并未丢失，而是由于接收不到激活信号，一直处于一种静息状态，导致终毛向毫毛过渡从而引起毛囊萎缩，最终丧失毛发再生能力。年轻小鼠的毛囊干细胞具有对称和不对称分裂的性质，随着小鼠老化，毛囊干细胞中的DNA损伤反应积累导致XVII型胶原蛋白（COL17A1/BP180）发生蛋白水解，从而触发毛囊干细胞衰老。衰老后的毛囊干细胞的分裂方式主要以不对称分裂为主，并最终分化为表皮角质，然后从皮肤表面被清除。其实，对于脂溢性脱发，提高毛囊干细胞的活性，完全有可能逆转脱发的情况。而对于老化引起的脱发来说，这是一种自然的细胞衰老过程而引起的毛囊逐渐微小化，外界的干预只能在一定程度上缓解，不能完全逆转。

问：Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路在HFSCs的激活中发挥怎样的作用？

邢达教授：

其实β-catenin一直被认为是毛发生长的开关蛋白，因此其上游信号通路的激活一直被关注。但是调控β-catenin的上游信号分子诸多，比如APC，CK1。然而，我们发现PBMT可通过激活ROS/AKT通路使GSK-3β磷酸化失活促进β-catenin表达。并且，由PBMT诱导β-catenin的表达上调不与其他蛋白相关，这也就说明，由PBMT激活的Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路是毛囊干细胞激活所必须。

问：由PBMT引起的WNTs和ROS的变化会对头发再生产生怎样的影响？

邢达教授：

在C57BL/6小鼠毛发静止期向生长期过渡早期，毛囊干细胞处于静息状态，并以糖酵解的形式维持生理活动，其ROS也处于低水平状态。当毛囊干细胞被激活进行快速增殖时，其代谢状态由糖酵解转向氧化磷酸化，由于电子传递的加快，ROS的水平也会升高。但是，抑制ROS的产生，可明显阻断了小鼠毛囊发育过程，这也就说明，其实ROS的产生对于毛囊干细胞的增殖分化过程极其重要的。而PBMT促进细胞内低水平的ROS产生已经很确切了，在我们每天将小鼠的背部皮肤经PBMT治疗时，皮肤中产生的ROS发挥作用的时间还是相对较短的，会被自身的抗氧化调节机制逐步清除。所以，我们才会想，是否有别的调控机制协助ROS，使毛囊干细胞能够持续接受到激活信号呢？经调研发现，WNTs是毛发生长过程中极其重要的分泌性蛋白，其介导的WNTs/β-catenin是毛囊再生所必须。在我们的探究中发现，在毛囊静止期，WNTs是在真皮中表达，并能在PBMT条件下促进其表达和分泌。在体外共培养体系中发现，阻断真皮细胞WNTs的分泌后，能显著减弱PBMT对毛囊干细胞增殖的促进效应。因此ROS和WNTs其实是以一种协同机制调控GSK-3β/β-catenin信号来激活毛囊干细胞，促进毛发再生的。

问：本研究为光生物调节治疗脱发提供了确切的分子机制，您认为这能够为光生物调节的进一步应用及脱发的治疗给予怎样的帮助？

邢达教授：

虽然PBMT在临床取得了一定效果，但是，并非适用所有的脱发患者，我们的研究表明，PBMT能够促进ROS和ＷNTs的产生以促进毛发生长。但如果脱发患者头皮中的WNTs表达缺陷，或者抗氧化分子活性强，那么就有可能对PBMT治疗达不到治疗效果或者无效。因此，对于头皮中WNTs 表达缺陷的患者，PBMT联合WNTs外源补充可能是一种脱发的潜在治疗方法。总之，我们提出这一机制，也是为了将来用PBMT和其他治疗手段联合以取得更好的临床效应。

问：请问接下来您和您团队的工作重点在哪里？

邢达教授：

对于非遗传，非老化引起的脱发，PBMT是一种有效的治疗手段。单纯的在体层面激活干细胞促进毛发生长没办法从根本上解决由于遗传或者老化而导致的脱发。毛囊移植似乎是解决这一问题的有效方式。但是毛囊移植目前来说价格昂贵，且要从后枕部取出健康的毛囊，对于大面积脱发患者来说，这种方法似乎也有一定的局限性。因此，毛囊体外重组再移植这一技术我认为将来是解决这一问题的有效手段。我们接下来的工作重点是开发一种新的方法：将少量的人毛囊干细胞和真皮细胞在体外大量扩增后进行3D培养，在体外生长出类毛囊结构，并移植到皮肤中仍能维持毛囊结构完整并能进行毛发生长。

相关论文信息

▌论文标题：

Photobiomodulation therapy for hair regeneration: A synergetic activation of β-CATENIN in hair follicle stem cells by ROS and paracrine WNTs

▌论文网址：

https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(21)00210-1

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2021.04.015

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毛囊干细胞,静止期,疗法,毛发,脱发

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