CCI创新周讯 | ACC2021：肾动脉超声消融治疗难治性高血压再添新证，RADIANCE-HTN TRIO研究

2021年5月16日，美国ACC 2021会议，法国著名心血管病专家Azizi教授发布最新RADIANCE-HTN TRIO研究结果。这是继RADIANCE-HTN SOLO研究发布之后，Recor公司基于Paradise超声肾动脉消融导管再次在难治性高血压患者中证明其降压疗效，Lancet杂志也同期刊出RADIANCE-HTN TRIO研究结果。下面我们就来回顾一下RDN的历史与RADIANCE研究带给我们的最新启示。

高血压作为全球最流行的慢性疾病，在世界范围内，约有1/3的成年人口患有高血压病。根据2010年全球流行病学资料显示，全世界约有13.9亿的高血压患者。根据2020我国流行病学资料显示，我国的高血压患病人口约为2.6亿。高血压是许多心脑血管疾病的最主要的危险因素。据资料显示，20 mm Hg收缩压的升高可引起心脏疾病和脑卒中的死亡风险增加1倍；而相反，10 mm Hg的收缩压的下降可带来脑卒中的发生减少41%。通过药物与生活方式的改变，全球平均高血压的控制率不足20%；而在我国，高血压目前的控制率不足20%。这其中除了高血压的知晓率低，也有药物使用和患者依从性的问题。因此，为了更好的补充降压药物的不足和提升高血压的达标率，在过去近20年内，通过微创介入方法进行的肾动脉消融术（Renal denervation, RDN）应运而生。

由于交感神经的整体兴奋水平是人体发生和维持高血压状态最主要的病理生理学因素之一。人类一直在探寻可以有效降低全身交感神经兴奋水平的方法。早在上世纪40年代末，在有效的降压药物尚未问世的年代，欧美一些外科医生已观察到高血压患者普遍具有面色潮红、易激动等交感神经亢奋的表现，他们选择外科手术的方式（Splanchnicectomy）切除腹腔内交感神经丛或交感神经节来治疗高血压，并获得了一定的疗效（N Engl J Med.1947;23:270-7；J Am Med Assoc.1953;152:1501-4.）。但由于外科手术并发症过多，而且降压药物又相继问世，因而逐渐停止了这种手术。上世纪70年代开始，研究者们逐渐在富含交感神经丛的肾动脉上进行去交感神经术，先后在多种高血压大鼠、猪、兔、狗等模型中获得成功，进一步证实了经肾动脉进行去交感神经治疗可以显著降低血压。2002年4月，由美国Howard Levin医生完成了人体第一例经皮肾动脉去交感神经消融术，从而将肾动脉消融治疗高血压引入了微创治疗时代。在此之后，在欧洲和澳大利亚等地区相继完成了两项早期的临床试验，即Symplicity HTN-1和HTN-2（Lancet. 2009;373:1275-81；Lancet. 2010;376:1903-9.）。试验结果证实：接受这项微创手术的顽固性高血压患者，平均收缩压与舒张压分别下降了30 mm Hg和12 mm Hg左右，而且没有出现明显的不良反应与并发症。更为重要的是，这些患者经过3年左右的随访，没有发现血压有明显反弹的迹象。由于这是历史上第一个被证明的、可明确降低患者血压的微创手术技术，很快在欧洲及澳洲等发达国家推广起来。然而，正当几乎所有人都认为这项革命性的技术将在全球迅速推广的时候，由美国FDA牵头的一项在美国本土进行的临床研究Simplicity HTN-3却传来了坏消息（N Engl J Med. 2014;370:1393-401.）。

肾动脉消融术的临床研究历程

（图片来源：Nat Rev Cardiol. 2020 Oct;17(10):614-628. ）

Simplicity HTN-3研究在美国入选了535例难治性高血压患者，按2:1随机分配进入肾动脉消融组和假手术组，6个月后发现两组收缩压分别下降14.1和11.7 mm Hg，两组间无显著性差异（P=0.26）；两组24h动态血压分别下降6.8和4.8 mm Hg，两组间无显著性差异（P=0.98）。因此，研究者认为肾动脉消融手术在难治性高血压患者中未表现出显著的降血压作用。该研究结果的公布对该项新兴技术的治疗效果提出了质疑，许多机构停止了RDN的临床研究和相关研发工作。但是，同时有许多专家提出了不同的观点来解释这一阴性结果，其中包括术者的经验不足、降压药物的改变和消融位点过于靠近肾动脉开口且消融不足等。此外，全球专家也进一步明确了今后RDN治疗相关临床研究的设计标准，比如建议设立假手术对照组、建议排除单纯收缩期高血压患者、建议以24小时动态血压为疗效判定终点等。

2014年以后，一般被称为是后HTN3时代。坚持下来的美国Medtronic公司先后发布了DenerHTN研究、Spyral HTN Off-Med和Spyral HTN On-Med研究；美国Recor公司利用Paradise超声导管完成了Radiance HTN SOLO研究，这些研究的阳性结果再次从Proof-of-Concept的层面再次确认了肾动脉消融治疗在存在/不存在降压药物配合的情况下均可作为降压药物治疗的有效补充，且非常安全。Global Symplicity Register研究更是从真实世界注册研究的角度（n=2700+），经过3年的随访，证实了RDN治疗长期的降压有效性与临床安全性。

• 背景

经皮肾动脉去交感神经术（RDN）可显著降低轻至中度高血压患者的血压，但尚未显示其在顽固性高血压患者中的疗效。本研究旨在评估，已使用三种或更多降压药物血压仍然无法达标的高血压患者中，经皮超声肾动脉去交感神经消融术的疗效和安全性。

• 方法

在美国的28个医疗中心和欧洲的25个医疗中心进行的一项随机，国际化，多中心，单盲，假手术对照的临床试验中，我们纳入了服用三种或三种以上的降压药（包括利尿剂），但诊室血压仍≥140/90 mm Hg的18-75岁的难治性高血压患者。符合条件的患者均改用钙通道阻滞剂，血管紧张素受体拮抗剂和噻嗪类利尿剂的固定复方制剂单药每日一次口服。经过4周的标准化治疗后，白天动态血压≥135/85 mm Hg的患者随机分配（1：1）接受超声RDN治疗或假手术对照治疗。患者和终点评估者均设盲。如果患者出现超过规定的血压值，则允许添加降压药物。主要终点是意向性治疗（ITT）人群在2个月后白天动态收缩压的变化值。还对ITT人群的安全性进行了评估。该研究已在ClinicalTrials.gov注册：NCT02649426。

• 结果

在2016年3月11日至2020年3月13日之间，共招募989位参与者，并随机分配136位参与者进行超声RDN（n = 69）或假手术（n = 67）。患者的服药依从性通过2个月时尿液样本的检测在两组间相似（RDN组中51例患者中有42例按要求服药 [82％]，而假手术组中57例中47例按要求服药 [82％]；P=0.99）。RDN组比假手术组显示出更显著的白天动态收缩压的降低（−8.0 mm Hg [IQR –16.4至0.0] vs –3.0 mm Hg [–10.3至1.8]；中位数组间差异–4.5 mm Hg [95％CI –8.5至–0.3]；调整后的P=0.022）；在具有完整动态血压数据的患者中，组间差异的中位数为–5.8 mm Hg（95％CI –9.7至–1.6；调整后的P=0.0051）。两组之间的安全性结果无差异。

• 结论

与假手术相比，对标准三联降压治疗有抵抗的难治性高血压患者中，超声RDN治疗可在2个月时显著降低患者血压。如果长期保持有效的降压效果和安全性，RDN可成为难治性高血压患者药物治疗的一种替代补充方案。

在研究层面，本项目采用了随机双盲（病人+结局评估者）设计、假手术对照、动态血压评估降压效果等顶配的RCT设计要求，同时采用了ARB+CCB+Diuretic三联SPC和尿检证明的服药依从性（两组服药依从性均82%）的强化设计模式，在干扰因素众多的难治性高血压患者中重新证明了RDN的有效性。在临床层面，本研究无疑进一步增强了临床医生对RDN降压疗效的信心，也为RDN近期的FDA申报提供了有力的砝码。虽然动态血压仅有约5 mm Hg的下降，对照约10 mm Hg诊室收缩压的下降，但这是一次性微创手术可获得的长期获益。考虑到高血压患者服药依从性和达标率的低下（中国高血压达标率不足20%，美国已下降至40%左右），这5 mm Hg的动态血压收缩压下降或者说10 mm Hg诊室收缩压的下降，有望转化为患者长期的事件率与死亡率的降低。考虑到10 mm Hg收缩压的下降近似降低20%心梗和40%的卒中，这样的一次微创手术带来的获益也是弥足珍贵的。然而，值得注意的是，RADIANCE-HTN TRIO研究仍然没有解决RDN缺乏患者筛选指标和缺乏手术终点这两大旧疾，我们期待日后的研究能带给我们进一步的启示。在资本层面，在Medtronic的Symplicity Spyral导管一枝独秀的RDN赛道，Recor公司的Paradise超声导管携RADIANCE-HTN SOLO和TRIO两大研究，已俨然成为一抹亮丽的风景。随着大冢制药对Recor的投资，加上Recor和Medtronic一样作为FDA公布的三大突破性设备，未来进口RDN产品应该有Paradise超声导管的一席之地，至少在亚洲。国内赛道还忙于各大RCT研究的入组（归咎于DBP≥90 mm Hg坑爹的入组标准），很多项目正在复苏，新一轮的融资还在继续，可能还会吸引更多的Player入局。2021年，RDN因其巨大的潜在市场和绝对可靠的安全性，依然热闹如初。