专家论坛|丁艳华:慢性乙型肝炎抗病毒新药的临床研究

2021
05/27

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临床肝胆病杂志
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目前靶向HBV生命周期各个靶点的新型抗病毒药物正在进行或即将进入临床试验,包括进入抑制剂、病毒转录抑制剂、核衣壳组装调节剂、HBsAg抑制剂和免疫调节剂等。


HBV感染为世界性的流行,不同地区感染的流行率呈现不同程度的差异。据WHO报道,全球约有2.57亿慢性乙型肝炎(CHB)患者,占全部人口的3.5%,其中西太平洋地区和非洲的HBV感染率分别高达6.2%和6.1%,而欧美的流行率相对较低[1]。治疗目标为长期最大限度地抑制HBV复制,减轻肝脏炎症、肝纤维组织增生,延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿等的发生,改善CHB患者生命质量,延长CHB患者生存时间。

在临床上,CHB的治愈分为两个层面,(1)临床治愈:停止治疗后仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBV DNA检测不到、肝生化学指标正常、肝组织病变改善。(2)完全治愈:指的是完全根除HBV,包括肝内cccDNA和整合的HBV DNA。目前乙型肝炎的治疗药物仅局限于核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素两大类。NAs需要长期规范治疗,存在耐药问题,HBsAg的清除率一般也小于5%,且无法根除cccDNA。干扰素常规48周治疗可以抑制HBV DNA的复制,抑制cccDNA的形成,但HBsAg的阴转率仍很低,且存在较多的不良反应[2]。因此急需开发针对HBV不同靶点的治疗新药(图 1)。研发过程中的临床研究显得尤为关键,因此本文对抗HBV临床研究关键点和代表性靶点的临床研究进行综述。


 


 

1抗HBV新药临床研究关注

1.1   受试人群

Ⅰa期临床研究对象为健康受试者,主要探索新药的耐受性和药物代谢动力学(PK)特点。Ⅰb及Ⅱ~Ⅲ期临床研究需要纳入CHB患者。慢性HBV感染的自然史可划分为:免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期[3]。早期临床研究应集中于无肝硬化的成年患者,例如在初治活动性疾病患者,或者NAs、干扰素停药0.5~1年,且伴随疾病活动的患者,或是接受NAs治疗后,达到病毒学抑制的患者。重要基线特征包括HBV DNA、HBsAg、ALT水平、HBeAg阴/阳性和曾经抗病毒治疗时间等。Ⅱ~Ⅲ期临床研究人群应与药物的作用机制匹配。例如HBsAg抑制剂可集中在NAs治疗后获得病毒抑制的患者,重点关注对抗原的抑制作用。联合治疗是HBV获得功能性治愈的未来治疗趋势,需要分析不同靶点之间的相加或协同作用。选择合适的人群进行治疗也至关重要。建议根据受试者的基线资料进行分层,例如性别、病毒基因型和HBV传播方式等,但需要确保每一亚组患者的数量足够。甚至考虑肝硬化、失代偿人群的治疗效果和安全性[4]

1.2   临床试验设计

Ⅰ期临床试验需要在健康受试者和HBV感染者中进行。观察药物的PK、耐受性、初步药效;试验包括单次给药和多次给药研究。试验最好采用随机、双盲、安慰剂对照设计以提高结果的准确性,排除受试者和研究者主观性的干扰。由于HBV需要长期治疗,在耐受性试验中给药的时间需要足够长,并达到稳态血药浓度(通常连续给药7天,除非受药物的毒性所禁忌)。由于CHB自然病程为多阶段性,Ⅱ~Ⅲ期临床研究建议用随机、双盲、对照的临床试验来分析疗效和安全性。例如,慢性抑制性治疗方案和有限疗程的治疗方案。慢性抑制性治疗方案在HBeAg阳性和阴性患者中,开展随机、对照试验,使用上市的药物作为对照,以治疗48周后HBV DNA阴转率为疗效指标。有限疗程的治疗方案选择HBV已被NAs抑制的人群(NAs治疗达到病毒学抑制的人群)。如果以停药后HBV DNA保持持续抑制,且同时HBsAg转阴作为主要疗效指标,可以考虑用NAs作为背景治疗,并与安慰剂比较,观察新增的研究药物是否提高药效。或者分析停药后HBV DNA是否持续抑制,以及HBsAg的下降水平。

1.3   安全、耐受性

一般而言,用于治疗CHB药物的上市申请的临床研究应包含1000~1500例患者。根据药物安全性和研究期间中发现的问题,可能需要更多患者和更长时间治疗结果的支持。临床研究需要制订肝炎发作或HBV再激活的具体分析、处理标准。研究方案包括出现重大不良事件时的处理措施,确保数据合理性。在临床研究期间,应对所有严重不良事件进行系统评估,鼓励独立评价委员会对安全耐受性进行评估。当药物适应证人群计划扩大到肝硬化人群时,需要考虑研究药物的安全性和失代偿肝硬化人群的总体获益风险[5]。抗HBV药物主要安全性问题是ALT水平反复升高,包括3种类型:第1种是由宿主免疫应答引起,伴HBV DNA、血清学标志物(例如抗原)水平的下降;第2种是由病毒活性增强所致,可能与病毒耐药有关;第3种是由药物的不良反应等引起,如药物性肝损伤,可以伴有胆红素升高,甚至凝血功能异常。为了区分不同类型的ALT升高,需要考虑治疗时间、HBV DNA水平、碱性磷酸酶和胆红素水平的变化,甚至进行肝组织学检查。

抗HBV相关的基因编辑技术目前发展非常迅速,但是随之而来的药物脱靶风险也可能发生。同时药物的载体也是潜在的风险,其分为病毒类和非病毒载体。目前多数采用的是非病毒载体,例如N-乙酰半乳糖胺作为靶向肝细胞的载体。临床方案设计时需要制订相应的脱靶风险控制计划。

1.4   药物代谢动力学(PK)

早期临床研究中,在健康志愿者和CHB患者中进行新药的PK研究,充分说明其PK特性及活性代谢物特征,例如性别和年龄、代谢酶、转运体、饮食、合并用药(药物相互作用)、肝肾损伤等对PK影响。如果计划用于肝病失代偿人群,还应在该部分人群进行相关的PK研究。PK参数包括峰浓度、达峰时间、半衰期、从给药开始外推到至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)、稳态特点、药物经过尿粪排泄率、清除、蓄积等参数。在药物的早期临床开发阶段,可以探索性分析暴露/效应作用特点,为后续临床试验和临床应用提供指导。Ⅱb~ Ⅲ期大样本量的临床研究中,通过稀疏采样的PK研究,同时纳入药效终点(PD)指标进行群体PK研究。尤其是为特殊人群制订相应的给药方案。例如估算肾小球滤过率(eGFR)≥15 ml/min且不合并HIV感染的CHB患者中,富马酸丙酚替诺福韦无需调整剂量,而其他NAs确需在eGFR<50 ml/min时调整用药剂量。

1.5   药效终点(PD)

HBV功能性治愈的替代终点包括生化学、病毒学和组织学指标,其中HBsAg阴转伴或不伴血清学转换较难达到且对治疗结局影响重大,因此HBsAg阴转通常被当做替代终点。

在药物的临床研发初期,通常用HBV DNA水平的变化当做药效指标,免疫相关的抗病毒治疗可以纳入免疫应答相关的指标,进行短疗程、小规模的探索,并进行PK/PD分析,为后续研究提供指导。Ⅱ期临床试验通常为收集短期抗HBV药效和初步安全性观察,为Ⅲ期临床研究的设计提供依据,例如给药方案、试验对象。可以选择HBV DNA的动态变化或病毒学应答作为主要终点,评价时间通常为3~6个月。甚至采用HBsAg水平作为终点进行分析,评价时间通常为6个月。对于免疫相关的抗病毒治疗,需要注意免疫风暴的监测和处理[6-7]

Ⅲ期临床试验中,主要终点的设定取决于新药的治疗目标。目前已经有大量的临床研究数据支持HBV DNA定量与肝组织学改善的关系,即研究药物抑制HBV DNA定量后,就可以改善肝组织学。因此,在Ⅲ期临床确证性临床试验中,可以选择病毒学应答作为主要终点,疗程为48周或者以上,并开展持续病毒应答的观察。HBsAg阴转对于临床治疗是一个非常重要的目标,可以作为研究的主要终点,但需结合持续HBV DNA抑制(HBV DNA低于定量下限)考虑。同时建议进行次要终点的观察,例如组织学、血清学指标等。分析各指标的应答率和经时变化,例如病毒反弹包括耐药、病毒应答与治疗时间的关系。

早期临床研究中可以评估探索性终点,促进后期临床研究中合适终点的选择。例如:HBV RNA、HBV核心相关抗原(HBcrAg)、HBsAg/抗-HBs免疫复合物和cccDNA定量等水平的变化。这些指标取决于药物的作用机制。肝活组织检查可用于某些概念验证研究,作为确认新机制或已有的抗病毒药物研究的替代标志物。

HBV的变异在临床研究期间需要关注,其可能降低抗病毒药物药效[8]。临床研究期间制订HBV耐药变异分析计划,获得病毒变异特点,例如HBV DNA较最低值升高2 log IU/ml时,排除依从性问题后,需及时采取措施,并进行耐药分析。

1.6   基于定量药理学的临床研究

临床研究设计、运行和结束时,引入定量药理学研究方法,分析药物暴露量浓度-时间AUC与不良反应及药效学指标的关系,为后期临床研究打下基础。具体包括:(1)建立研究药物的PK模型、生理药代模型表征该化合物在健康受试者或CHB患者体内药物代谢情况。(2)采用上述模型制订早期患者疗效试验的给药方式和剂量,确保暴露量能覆盖体外抗HBV的EC50或者EC90值的数倍,或者覆盖动物药效学模型中暴露量的数倍,同时考虑血浆蛋白结合校正效应。(3)在临床试验前、方案设计时、运行期间和结束时分析药物PK/PD及不良反应的关系,为后期研究打下基础。分析体内药物AUC与动物无明显损害作用剂量和最大耐受剂量的药物在动物体内AUC的关系;分析AUC与不良反应时,应考虑研究药物作用机制相关的中靶和脱靶作用,以及发生率较高的不良反应。

1.7   药物-药物相互作用

CHB未来抗病毒治疗将是不同HBV靶点新药的联合治疗,以达到功能性治愈,因此还应尽早开展药物相互作用研究。早期临床试验阶段应针对药物吸收、分布、代谢环节,如代谢酶或转运体等,开展药物-药物相互作用研究,通常在健康受试者中进行。后期临床研究也可以开展群体药代动力学研究,有助于描述药物-药物相互作用,得到不同靶点抗HBV药物合理的给药方案。

1.8   联合治疗

参考HIV和HCV多靶点的治疗成功案例,抗HBV新药联合治疗方案目前已经被广泛接受,目前正开展不同研发阶段的临床研究。通常为HBV复制抑制剂(NAs、核衣壳抑制剂、病毒进入抑制剂)、降低HBV抗原相关新药(siRNA、反义RNA、核酸聚合物等)和抑制HBV相关的免疫激动剂(干扰素,治疗性疫苗,TLR7、8激动剂等)之间的组合。例如罗氏制药公司开展的NA+RG-6346(siRNA)+RO7049389(核衣壳抑制剂)组合和NA+RG-6346(siRNA)+RO7020531(TLR-7) 组合。总之,Ⅰ期(早期)临床研究应关注人群的选择、研究设计、给药方案、剂量组的递增、不良事件/疗效的监测和分析。而Ⅱ~Ⅲ期临床研究则更关注疗效和不良反应的评估。

2抗HBV代表性靶点治疗新药的临床研究


2.1   病毒进入抑制剂

HBV通过其包膜蛋白与肝细胞膜上的特异性受体结合而感染肝细胞。HBV前S抗原和肝细胞膜受体参与该过程,因此阻断该过程可以抑制病毒感染[9-10]。作用于该靶点且进入临床研究的药物主要包括HH-003注射液、VIR-3434和Myrcludex-B。其中Myrcludex-B的Ⅱb期研究共纳入了60例HBV/HDV合并感染人群,采用干扰素180 μg和2~5 mg Myrcludex B联合或者单药治疗,疗程为48周。48周时联合治疗组平均HDV RNA降低3.62~4.48 log10 IU/ml;Myrcludex B单药治疗组平均HDV RNA降低2.84 log10 IU/ml,显示出较好疗效[11]

2.2   核衣壳抑制剂

核衣壳蛋白组装抑制剂通过阻断核衣壳装配过程,从而影响病毒复制和cccDNA补充,故其可作为抗HBV药物新靶点,且可以改善目前临床上NAs存在的耐药问题。核衣壳蛋白组装抑制剂分为两类,即诱导形成核衣壳碎片(Ⅰ类核衣壳蛋白抑制剂)或者形态完整的病毒核衣壳空壳(不含病毒基因组,Ⅱ类核衣壳蛋白抑制剂)。

莫非赛定的Ⅱb期临床研究结果显示,治疗24周后,在初治队列莫非赛定联合恩替卡韦治疗组和恩替卡韦单药组中HBsAg下降的均值分别为0.69和0.40 log10 IU/ml。在经治队列中,联合治疗组和恩替卡韦单药组的HBsAg下降均值分别为0.10和0.05 log10 IU/ml。联合治疗组显示出较好的抗病毒治疗效果,且优于恩替卡韦单药组[12]

AB-506是一款由Arbutus Biopharma公司开发用Ⅱ类核心蛋白抑制剂。在AB-506首次人体临床试验中,血清HBV DNA几乎无应答,其与预先存在的I105T位点变异有关。体外细胞培养试验证实,T33N、T33S、I105T和T109S作为单点突变均可导致AB-506的EC50发生2.5~356倍变化,从而导致临床试验失败。提示在后续开发新型衣壳抑制剂时,应尽早进行耐药性研究[13]

2.3   靶向病毒mRNA的核酸干扰药物

反义寡核苷酸和RNA干扰(RNAi)都可以靶向HBV mRNA, 从而使靶蛋白的表达降低而发挥治疗作用。反义寡核苷酸主要依赖RNase H通路[14]。而RNAi是指由双链小RNA,包括小干扰RNA(siRNA)和微RNA (microRNA)诱发的同源mRNA高效特异性降解的现象[15]。由于siRNA沉默病毒基因的特异性、高效性以及近年来药物投递材料的改进,使其成为研究的新热点。例如Arrowhead和Janssen公司探索了RNAi药物与核衣壳抑制剂的联合,在JNJ3989 (RNAi药物)+JNJ6379 (核衣壳抑制剂)+NAs的联合方案[16]治疗中,12例受试者达到了HBsAg降低超过1个log的目标。核酸干扰类药物进入机体后可能会刺激机体引起免疫应答、或者与内源miRNA存在竞争关系和脱靶现象,后续研究需要关注[17]

2.4   HBsAg抑制剂

HBsAg抑制剂是一类核酸聚合物,具有广谱抗病毒活性,能抑制HBsAg的表达或者分泌[18-20]。Replicor公司开发的新药REP 2139和REP 2165是核酸聚合物,Ⅱ期临床结果显示其能产生功能性治愈(持续的HBsAg阴转)和从血液中持续清除HDV感染。REP 2139目前已经进入Ⅲ期临床研究。替诺福韦、聚乙二醇干扰素与REP 2139或REP 2165联用48周后,可使90%的受试者出现有意义的HBsAg下降(比基线水平下降大于10倍),停药48周后,39%患者达到功能性治愈且伴随HBsAg血清学转换[21]

2.5   免疫调节剂

适应性免疫应答,尤其是T淋巴细胞介导的细胞免疫应答对于控制HBV复制与CHB的进展至关重要。打破HBV免疫耐受,促进患者抗HBV免疫应答恢复成为CHB治疗的新突破点。

2.5.1   治疗性疫苗

在慢性HBV感染过程中,T淋巴细胞耗竭或者功能受到抑制导致病毒无法被清除[22]。治疗性疫苗通过特异性主动免疫,刺激CHB患者免疫系统,打破免疫耐受,清除病毒。治疗性疫苗包括含有或不含有佐剂的常规HBsAg疫苗、T淋巴细胞疫苗、HBsAg免疫复合物疫苗、DNA疫苗和表达HBV蛋白的病毒载体疫苗,例如T101、GS-4774等。高病毒载量会导致CHB患者免疫功能抑制[23],因此降低病毒载量或体内抗原负荷后,接种治疗性疫苗,可能有利于激活机体免疫去抗病毒。然而,在ANRS HB02研究组开展的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示,采用表达HBsAg的DNA疫苗联用NAs治疗48周后(DNA疫苗在0、8、16、40和44周给药),并没有降低NAs停药后HBV复发以及恢复抗病毒相关的免疫应答[23]。因此,如何提高HBV特异性免疫应答,并延长其应答时间,是治疗性疫苗研发过程需要解决的问题。

2.5.2   TLR激动剂

正大天晴和强生公司的TLR7激动剂JNJ-4964 (TQ-A3334) 正在CHB患者中开展临床Ⅱa期研究,结果尚未公布。但在健康受试者中进行的单剂量递增Ⅰ期临床研究[24]中,表现出了一定药效,包括ISG(MX1、ISG15、OAS1), IFNγ和IP-10等,提示其具有抗HBV的潜能。GS-9688(Selgantolimod)是选择性口服小分子TLR8激动剂,目前在CHB患者中开展临床Ⅱ期研究。在第24周,没有患者达到HBsAg水平下降≥1 log10IU/ml的主要终点,药效不明显[25-26]   

3总结


目前靶向HBV生命周期各个靶点的新型抗病毒药物正在进行或即将进入临床试验,包括进入抑制剂、病毒转录抑制剂、核衣壳组装调节剂、HBsAg抑制剂和免疫调节剂等。然而采用何种策略的药物组合来抗HBV还需要临床试验去验证。借鉴HCV DAA药物成功的经验,多途径、多靶点、多药物联合阻断HBV的治疗方案可能成为实现HBV感染根治的重要途径。研发过程中的临床研究为研发的关键环节,根据药物作用机制选择合适人群、合理的给药方案、尽早发现药物的不良反应、探索待研究药物较其他抗HBV药物的优势,最终促进CHB得到治愈。 

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引证本文

张洪, 朱晓雪, 买佳佳, 等. 慢性乙型肝炎抗病毒新药的临床研究[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(5): 1006-1010.

本文编辑:王莹

公众号编辑:邢翔宇



本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
慢性乙型肝炎,抗病毒,HBV,DNA,临床,药物,病毒

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