Immunity:南京大学孙倍成/林安宁揭示肝癌炎癌转化调控机制

2021
05/27

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生物世界
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该研究基于多组学分析,利用多种体内、体外实验,揭示了肝细胞中Miz1蛋白缺失在肝癌发展过程中通过MTDH激活NF-κB、增强炎症的具体机制,提出了作为肝肿瘤主体的肝细胞驱动促癌炎症的重要假说,为肝癌患者的个性化治疗提供了新的靶点。


肝癌 是一种全世界范围内非常常见的恶性肿瘤,尤其是在中国, 据世界卫生组织 (WHO) 国际癌症研究署(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据。2020年全世界新增肝癌患者约91万,其中中国新增41万,占全世界的45%。 在中国,肝癌发病率在第五位,但死亡率却在第二位。

2020年中国新增肝癌41万,位居癌症类型第五位

2020年中国肝癌死亡病例39万,仅次于肺癌

肝细胞癌 (HCC) 是肝癌的主要类型,占据全部肝癌的90%以上。诱发肝癌的因素有很多,遗传乙肝病毒(HBV)丙肝病毒(HCV)感染、黄曲霉素暴露喝酒吸烟肥胖等等,均会诱导炎性肿瘤微环境,进而促进肝癌的发生发展。

2021年5月25日,南京大学医学院附属鼓楼医院 孙倍成 教授和南京大学现代生物研究院 林安宁 教授作为共同通讯作者,在免疫学领域顶级期刊  Immunity 发表了题为: The zinc finger protein Miz1 suppresses liver tumorigenesis by restricting hepatocyte-driven macrophage activation and inflammation 的最新研究论文。


孙倍成 林安宁研究团队的研究结果证明,肝细胞NF-κB活性异常,无论是缺失或增高,通过不同分子机理都会诱导炎性肿瘤微环境,从而促进肝癌的发生发展。

利用化学性DEN/CCl4以及炎性介导STZ/HFD诱导的两种不同的小鼠肝癌模型,通过单细胞测序深度分析肝癌微环境中肝癌细胞和巨噬细胞的相互作用,发现小鼠肝细胞中转录因子Miz1缺失,产生了高表达NF-κB下游炎症因子的特异性“炎性”肝细胞亚群,激活肿瘤浸润巨噬细胞向促炎表型转化,增强肝脏炎症反应,促进肝癌的发生发展。

机制研究发现,肝细胞胞浆中Miz1蛋白受到肿瘤坏死因子TNF诱导的蛋白水解调控,在人/鼠的肝癌进程中被诱导下调,从而释放了与Miz1结合的癌蛋白MTDH,增强了蛋白激酶IKK对MTDH的磷酸化,促进肝细胞中NF-κB的激活及其下游炎症因子的表达。有趣的是Miz1的这一机制并不依赖于其转录因子的功能。

在相当一部分临床肝癌患者中,Miz1在肝癌组织中的低表达伴随着MTDH磷酸化的增强和分泌炎症因子肝细胞的增加。同时,Miz1蛋白的表达也被证实与肝癌患者的生存率和复发率密切相关,是独立的预后关联因素。


总的来说,该研究基于多组学分析,利用多种体内、体外实验,揭示了肝细胞中Miz1蛋白缺失在肝癌发展过程中通过MTDH激活NF-κB、增强炎症的具体机制,提出了作为肝肿瘤主体的肝细胞驱动促癌炎症的重要假说,为肝癌患者的个性化治疗提供了新的靶点。

南京大学医学院附属鼓楼医院孙倍成教授和南京大学现代生物研究院及鼓楼医院双聘教授林安宁为通讯作者,南京大学医学院附属鼓楼医院张文杰副主任医师、博士生张袁光炎王飞为第一作者。

论文链接:
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.04.027



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关键词:
肝细胞,肝癌,蛋白,癌症,炎性

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