吴冰冰 | 读天书的人

2021-05-25 晔问仁医

基因是深奥的，就像是一本天书。我们到现在仍未完全解码。

八一九

这是一次旷日持久的

寻医之旅

晔问

问尊严，问名声

问灵魂，问态度

……

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「

吴冰冰

读天书的人

」

人物介绍

吴冰冰，复旦大学附属儿科医院分子医学中心副主任,上海市医学会分子诊断分会委员，中华医学会儿科学分会罕见病学组秘书。研究方向为儿童遗传性疾病的分子诊断，2012年至2013年作为访问学者前往美国哈佛医学院波士顿儿童医院基因诊断实验室进修一年，熟练掌握多种分子基因诊断技术。回国后运用基因芯片，高通量测序等技术建立了多种儿童遗传性疾病致病基因的检测方法，协助临床医师对上千种疑难罕见病进行诊断并提供遗传咨询。擅长基因组拷贝数异常分析，单基因或外显子组数据分析，儿童遗传性疾病基因报告解读和咨询等。

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初识基因

1977年，吴冰冰出生于上海。

“我从小就想做医生。”吴冰冰说。

幼年就医的经历让吴冰冰对医生护士的耐心陪伴与细心照顾，留下了深刻的印象，她暗暗给自己立下目标：成为一名救死扶伤的医生，而且这个念头始终没有改变过。

很遗憾，理想在现实面前，总有一些磕磕绊绊。

因为高考发挥不理想，吴冰冰被调剂到上海医科大学的妇幼卫生专业。吴冰冰有过短暂的失落，但很快悦纳了自己。

“我们前两年的基础学科与临床医学一样，在妇产科和儿科的实习和临床医学也是一模一样，我就把它当成临床医学读。”

在校园里的吴冰冰，开朗而活泼，不仅学习成绩优秀也是社团活动的积极分子。毕业时，吴冰冰凭借优异的成绩，成为上海医科大学硕士推免生，入我国著名儿童营养学专家，复旦大学附属儿科医院王卫平教授门下学习，研究方向为营养免疫。硕士研究生学习的三年时间大部分是在儿科医院儿研所的实验室里度过的，在这里吴冰冰跟随导师组的杨毅教授开始学习各种分子检测技术，也为今后从事分子诊断工作打下了扎实的基础。

2008年，复旦大学附属儿科医院请来波士顿儿童医院的吴柏林教授来院讲座交流。吴柏林教授是美国华人遗传学家学会前主席、美国哈佛大学波士顿儿童医院研究员、基因诊断实验室主任。他研究发现，人类染色体16p11.2区域重复发生的小片段异常，导致自闭症发病风险急剧增高，该研究成果发表于国际权威医学刊物《新英格兰医学杂志》。在上海交流访问期间，吴柏林教授与儿科医院讨论建立分子诊断实验室培养医院的相关人员。有此机缘，2012年，吴冰冰作为访问学者前往美国哈佛医学院波士顿儿童医院基因诊断实验室进修一年。

谈及这段赴美学习经历，吴冰冰表示收获很大，“当时在国内针对遗传病的检测技术主要是染色体核型分析，一代测序等，到美国后，接触到了更多前沿的分子诊断技术，包括MLPA，基因芯片，还有刚刚兴起的高通量测序技术。在那里不仅学习到这些技术的实验流程，也掌握了如何进行数据分析解读和怎样开展遗传咨询。”

“分子医学的核心任务，是阐明人类疾病在分子、细胞和整体水平的生理、病理机制，并通过综合集成, 将有关成果转化为临床预测、诊断、干预和治疗的有效手段，增进人类健康。以从分子到人、多学科综合交叉、研究与应用并重为特色，是功能基因组时代生命科学发展的大趋势。”吴冰冰说，对分子医学的充分认知，也是从美国学成归来之后开始的。

临床实践

罕见病又称 “孤儿病”，是指发病率极低的疾病，WHO将其定义为患病人数占总人口数的0.65‰-1‰的疾病。各个国家对其诊断标准存在一定差异，在我国，2010年中华医学会医学遗传分会对我国罕见病定义为患病率＜1/500000，或新生儿发病率＜1/10000的疾病。现今已经认识的罕见病有7000多种，80%为遗传性疾病，半数在儿童期发病。虽然罕见病的发病率较低，但我国人口基数庞大，按患病率<1/500000来计算，我国的罕见病人数可达2000万。

诸多罕见病患者的总和，其实是一个庞大的疾病群体，由于社会对罕见病的认知不够、大部分医务人员对罕见病缺乏临床诊治经验，误诊率高。随着分子基因技术的不断发展，为罕见病的诊断带来了曙光。高通量测序技术尤其全外显子组测序在该领域发挥越来越大的作用，通过完善家系外显子组检测，能协助临床医师对疑难罕见病进行早期诊断，在明确诊断的基础上，改变临床诊疗策略，对部分患者进行针对性的精准治疗，改善疾病的转归和预后。

吴冰冰谈到了小病人“圆宝”，一个罕见病的患儿。

小圆宝有个姐姐，出生不久后反复腹泻，很早就夭折了，小圆宝出生后也发生反复腹泻、间断高热等症状，并且腹泻进行性加重。

“来儿科医院之前，在当地求过医，当地的医生说孩子已经不行了，让家长放弃。家长抱着最后的希望带着孩子连夜赶到儿科医院，那时孩子已经瘦骨嶙峋，奄奄一息。”

奇迹在儿科医院发生。

医院为圆宝做了胃肠镜检查，又进行基因测序，结果显示白介素-10受体基因缺陷。之后实施了针对性的脐带血造血干细胞移植。

“这个孩子是国内最小年龄在沪完成脐血干细胞移植的患儿。圆宝的脐血干细胞配型成功，预后非常好。这个病例就是通过分子诊断，查出孩子的病因是先天性的免疫缺陷病，并对此制定出干细胞移植的治疗方案，这直接改变了孩子的命运——如果她的姐姐当年能够明确诊断，也许就可以活下来了。圆宝的故事被社会周知后，很多类似的孩子都来到我们医院求治，我们医院消化科已经先后诊断了百来例白介素-10受体基因缺陷的孩子，其中有多个孩子通过脐血干细胞移植获得了新生。”

分子诊断带给家长希望曙光的例子，不胜枚举。

2016年，吴冰冰遇到了一个可怜的母亲。她的孩子当时不到2岁，是个男孩，出生后有多次感染史，来儿科医院前已经反复发热4个月，在当地医院治疗效果不佳，于是这位母亲带着孩子从外地慕名来到儿科医院就诊。“在这个孩子之前，她有过三次流产史，两胎是孕32周左右胎死宫内，都是男孩，还有一胎是怀孕2个月的时候胚胎停止发育。这个孩子是她第四次怀孕所生，在怀孕32周的时候，孩子出现宫内窘迫，羊水少，行剖宫产娩出的”。当地医院曾给孩子做过基因检测，当时报了一个可疑的候选基因。但儿科医院UDP（Undiagnosed Diseases Program）团队的20多个临床专家，经会诊后认为，孩子的临床表现与外院基因检测的结果不符合，于是吴冰冰对孩子的基因检测数据进行了重新分析，随后锁定了另一个基因。

“这个基因上的变异位于内含子区，不在经典的剪切位点，既往也没有报道过。我认为这个基因缺陷引起的症状与孩子的临床表现比较符合，怀疑它才是真正的致病基因，但当时证据还不是很充分。后来这个母亲再次怀孕，对羊水做基因检测发现，胎儿携带了我们怀疑的基因变异。但是母亲抱着侥幸的心理选择了继续妊娠，结果这个胎儿在32周的时候又胎死宫内。前前后后五个孩子都夭折了，4个有性别记录的都是男孩——因为这个基因位于X染色体，母亲是携带者，可以没有表型，但是这个变异如果传给男孩就会出现症状。我们后续针对这个位点做了细胞学实验，证实这个内含子区的变异会影响基因的功能。我告诉这个母亲可以去尝试第三代试管婴儿，在胚胎植入前进行基因诊断能避免再次出现同样基因缺陷的孩子。

“希望她下一次怀孕能拥有一个健康的宝宝。”

还有一个父亲，先后有过两个孩子，都是生后不久就出现反复抽搐，伴严重的发育落后，很早就夭折了。第二个孩子做过基因芯片检测，结果显示在5号染色体长臂上存在接近7Mb的杂合缺失。父母验证发现这个缺失遗传自表型正常的父亲。吴冰冰看到结果非常奇怪，这个父亲携带那么大的染色体缺失，自己却完全没有问题。

吴冰冰仔细复核了这段染色体区域，发现虽然这段缺失比较大，但是关键的功能基因很少，里面有一个基因缺陷可以导致癫痫、肌张力低下、发育迟缓等，和两个孩子的临床表型很符合，但这个基因遗传模式是常染色体隐性遗传。她察觉到不对，针对这个基因设计引物，对一家三口的样本进行了测序，发现孩子在这个基因上还有另一个致病的点突变遗传自母亲——是父母两人的基因缺陷导致了孩子的夭折。

“本来爸爸一直在自责——孩子夭折是他的问题，他们的婚姻都岌岌可危了。有了这个测序结果，帮他找到了原因，挽救了婚姻。这个爸爸在孩子尚未明确诊断前曾跟我说这辈子不会再要孩子了，但是有了这个基因检测的结果，就可以为产前诊断提供依据，后来这个爸爸曾来电说要去做第三代试管婴儿，感觉他又重新找到了生活的希望”

吴冰冰认为，通过所学的技术，为一个个濒临绝望的家庭带来新的希望，这是一种无可比拟的成就感。

自我发展

读完博士研究生后，吴冰冰并没有停止前进的步伐。“比起单纯在研究所工作，我还是更想做一些与临床相关的事情。想去探索基因更深层的奥秘。”

2015年，吴冰冰正式被任命为复旦大学附属儿科医院分子医学中心副主任。“我们团队现在一共32个人，大家都是斜杠青年多面发展，一个萝卜几个坑，我们团队的成员，不光会做实验，也懂数据分析，而且还要进行科学研究。从实验室成立到现在我们一直在不断研发基因诊断的新技术，新方法并向临床转化，在这个过程中，也得到来自波士顿儿童医院、贝勒医学院、杜克大学医学院等多名遗传学领域知名教授的指导与支持。我们自主建立了多种遗传病的基因检测项目，包括各专科疾病相关的panel， 24小时家系全外显子组快速测序，全基因组快速测序等，医院两年一次的新技术擂台赛，我们每届都参加，也能取得不错的成绩。”

一天天重复着在电脑前面，对密密麻麻的数据分析，支撑吴冰冰走下去的是对这份工作的热忱。

“在别的地方诊断不出来的，在我们这里也许能破解，我觉得，这是一种特殊的使命。”

很多时候，作为医生向家长宣判诊断结果有些残酷，但吴冰冰每次检测出的结果，往往是一个家庭翘首以盼的答案。

“如果一直诊断不明，家长和孩子也许很长时间都要耗费在漫长的求医过程中，进行各种的检查，可能还会经历数次的误诊。有些家庭在孩子没有明确诊断前，不敢轻易再次怀孕，有些再次生育后又出现同样问题的孩子。因此无论在经济和精神上都会给这些家庭带来很大的压力。如果能通过基因检测帮助他们找到答案，有些孩子就可以进行针对性的治疗，提高生存质量，改变临床结局，有些孩子可以避免一些不必要的手术或侵入性的检查，而且明确的基因诊断结果可以为有再生育需求的家庭提供产前诊断的依据。”

当然现在还有许多病人，临床考虑是遗传病，但是做了全面的基因检测还是诊断不明，对于这部分病人我们会继续进行数据的挖掘，寻找新的致病基因和位点，同时也会尝试应用新的检测技术和方法，例如三代测序技术，对基因组结构变异做进一步的研究和探索，希望能够帮助更多的病人找到致病的原因。

“基因是深奥的，就像是一本天书。我们到现在仍未完全解码。未来的路还很长，相信通过不断的研究，我们会解开这本天书中更多的奥秘，对个体的生老病死有更深入的认识，让每个患者能够根据基因的检测结果得到个体化的精准治疗。”

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