晚期肺癌的下一次治疗突破在哪里：从ASCO年会谈起

2021-05-25 介入小崔哥

每年的ASCO似乎总有一个主题，如果说去年的主题是少见突变靶点的第二春，那今年围手术期的内科治疗则当仁不让。这也给内科的治疗策略的建立提了个醒：还在晚期徘徊，你out了，快点向着围手术期迈进。

前言：现代肿瘤学的进步大大促进了晚期实体瘤的诊疗进展，其中，尤以肺癌和乳腺癌体现的最为明显。过去20年，肺癌的治疗经历了2.5次突破：第一次是靶向治疗，第二次是免疫治疗，而抗血管生成治疗虽然具有独特的作用机制且已经从理论落地为实践，但血管靶向很难独当一面，更多的是与其他治疗联合起到如虎添翼的作用，因此，勉强算是0.5次突破。而下一次肺癌治疗的突破在哪里？本期推送，小张基于近年ASCO年会的相关研究，抛砖引玉。

一、以吉非替尼为代表的第一次突破

吉非替尼是第一款被批准应用于晚期NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂，其前期曲折的上市及标志物发现的经历想必大家都已经很熟悉。这款药物上市代表了第一个时代的到来：小分子酪氨酸激酶抑制剂。临床医生第一次发现，只要选对了人群，患者只需要口服药物，就可以取得比传统化疗更好的疗效，而毒性却大大降低。这种高效低毒的治疗选择，迅速替代了化疗。此后，ALK融合、ROS1融合、RET融合等接近10条通路被陆续发现，而EGFR这条通路中的研发教训，迅速转化成了后续新通路药物研发过程中的宝贵经验。从ALK融合的发现(2007年左右)到第一款药物克唑替尼的上市(2011年左右)，仅仅用了不到5年的时间。当激酶成药技术已经很成熟的时候，未来10年又出现了两个方向：药物的更新换代和旧药物的适应症扩展。前者，在各条通路开始逐渐出现下一代激酶抑制剂，来取代早期研发的药物，甚至在EGFR和ALK这两条通路，四代药物已经处于临床前的研发阶段；后者，不同诊疗模式开始探索，一线与不同作用机制药物的联合、激酶药物的术后辅助、术前诱导等均有大量研究。

但是，后续研究都没有跳出“酪氨酸激酶”这几个字，吉非替尼是从0到1，而其他药物是从1到2或者从1到3。这并非是在机制上的创新。在第一次突破中，以吉非替尼为代表的药物拉开了精准医学的序幕，让临床的治疗真正因人而异。虽然吉非替尼目前在临床的地位已大不如前，但它宣告了第一个时代的到来。

二、以O药为代表的第二次突破

针对驱动基因阴性的患者，由于缺乏有效的治疗选择，患者的长期生存与突变阳性的患者形成了鲜明对比。聚焦于瘤体本身，激酶抑制剂的发展已经到了瓶颈，甚至突变率只有千分之三左右的NTRK融合都会被多家竞争，因此，很难再发现像EGFR这样的大靶点，“驱动突变”这块领地基本很难在捡到大漏。这时，聚焦于肿瘤所处的微环境为我们带来了第二次治疗突破——免疫检查点抑制剂。2013年左右，第一款免疫检查点抑制剂——O药，被批准上市，标志着免疫检查点抑制剂由理论落地为实践。此后的10年，免疫治疗走了靶向治疗的研究之路——从后线到一线，从晚期到局晚期到早期，从单药到联合。这条屡试不爽的研发金句又让免疫检查点抑制剂收获大量适应症，一时风头无两，再加上靶向治疗进入一个相对瓶颈期，因此，过去5-7年，免疫治疗一直把持着各大会议的头把交椅。

虽然近年来，免疫治疗又涌现出了LAG-3、TIGIT等新的靶点，但始终未能摆脱“免疫检查点抑制剂”这几个字，类似于靶向治疗领域，除了EGFR以外发现的其他新的通路。因此，O药是从0到1，而其他药物是从1到2或者从1到3，宣告了第二个时代的到来。

三、以贝伐单抗和安罗替尼为代表的重要插曲

抗血管生成是一个重要的理念，贝伐单抗是第一款针对这一理念研发出来的药物，而ECOG-4599研究则让这款药物得以真正的落地。随后，针对VEGF又出现了众多小分子及大分子药物，安罗替尼虽然也是针对抗血管生成的药物，但由于它的机制与贝伐单抗不完全相同，且是目前唯一单药有效的抗血管生成药物，因此，在抗血管生成领域稍显特殊。遗憾的是，抗血管生成治疗效果一般，多数情况下都是与其他治疗联合应用，起到如虎添翼的作用，且抗血管生成治疗的毒性较靶向和免疫治疗稍大，无成熟的标志物等。这些因素综合考虑，血管靶向不能算是巨大的突破，但考虑到不同的作用机制，因此，完全可以称得上是一次革新。

四、肺癌的下一次突破，在哪里？

ASCO年会是全球最大的临床肿瘤学会议，其研究成果代表了临床肿瘤学未来的发展方向，尤其是以口头汇报的研究发现，更是带来了未来新的诊疗策略。但最近两年，ASCO年会的口头汇报，有两类研究占据了相当大的一部分：既往研究的更新(以Updated或Final analysis等出现)及已经建立的治疗模式的验证(如免疫和靶向的新辅助治疗、联合治疗及手术方式等)。以今年ASCO年会的8项肺癌口头汇报为例，3项报告是既往研究数据的更新(IMpower010、CTONG1103和STARS研究)，剩余肺癌领域的4项口头汇报都是对既往治疗模式的验证(如CheckMate-816研究验证NADIM研究，IMPACT研究验证ADJUVANT研究等)，而没有看到太多基于全新机制的药物，更没有看到验证性的III期临床研究。而这一点，从去年和前年就已经有所体现，甚至10年前就已经进行过的研究，仍然可以口头汇报(如2019年的COMPASS研究等)。

因此，从今年的ASCO年会，小张看不出来晚期肺癌下一次治疗的突破在哪里？小张曾经看好的抗体藕连药物，今年似乎也并没有掀起太大的波澜。

不过，每年的ASCO似乎总有一个主题，如果说去年的主题是少见突变靶点的第二春，那今年围手术期的内科治疗则当仁不让。这也给内科的治疗策略的建立提了个醒：还在晚期徘徊，你out了，快点向着围手术期迈进。

本文首发：肿瘤论坛原创作者：上海胸科张波