迎来里程碑，FDA批准第100款抗体药物！双抗、ADC…新的爆发点在哪里？

2021-05-25 生物世界

对我国抗体药物研发而言，国内多靶点新药与全球研发速度接近，并出现一批全球独创性新药。

自1986年美国FDA批准了第一个单克隆抗体OKT3 （muromonab-CD3），据今已有35年历史。如今，抗体药物每年占据FDA批准新药的五分之一。截至目前，美国FDA累计批准的抗体药物已超过100款。与获批数量持续增长相对应的是全球抗体药物市场的节节攀升，2020年市场规模已超过1500亿美元。

近日，Nature Reviews Drug Discvoery 期刊发表了题为：文章，分析了美国FDA批准的100款抗体药物的总体格局。

抗体药物迈入爆发期

虽然抗体药物发展已有35年历史，但在获批的100款抗体药物中有50款是在2015年-2021年期间获批的。下图为FDA历年批准抗体药物的情况。

美国FDA 每年批准的抗体药物分别

据统计，在2020年药物销售20强名单中，抗体药物占据8席，这8种抗体的累计收入为693亿美元。其中修美乐2020年销售额达到203.9亿美元，约1320亿元人民币，相较于2019年的197.3亿美元增长3.4%。默沙东的PD-1抑制剂“K药”2020年销售收入143.8亿美元，是最有潜力超过修美乐 （阿达木单抗），成为新一代药王的单抗药物。

2020年抗体药物销售排行

数据来源：Fierce Pharma，药智数据整理

单克隆抗体之所以备受药物开发者关注，得益于其对细胞表面靶抗原具有出色的特异性和亲和力。而且相较于过去药物化学家可能需要花费数年时间来寻找对特定靶标具有活性的小分子，抗体的发现可能仅需几个月。根据Reichert对2005年至2014年间进入临床的569种抗体的分析，从I期临床到获得批准，总体成功率为22％，抗体在试验中成功的可能性是小分子的两倍。

抗体的形式

热门靶点竞争激烈

尽管抗体药物数量已超100种，但其覆盖的靶点仍然十分有限，其中有10个靶点就占据了获批个数的42%。排在首位的是PD1/PDL1免疫检查点抑制剂，有7款药物被批准；而CD20单抗也有6款药物获批。

获批靶点分布

现在处于临床开发中抗体有数百个，但仍然存在热门靶点大量集中的现象。文章指出，这种趋势部分是由于中国公司为中国市场开发抗体所驱动的。据药智数据不完全统计，2020 年CDE共受理抗体药物临床试验申请208个（单抗173个，双抗27个，ADC药物8个）。

2020年中国申报临床的抗体药物靶点分布

从上图可以看出，PD1/PD-L1，HER2，CTLA4等靶点药物竞争依然非常激烈，但也出现了一些较新颖的靶点，4-1BB，LAG3，CD47等。

ADC、双抗…迅速崛起

近年来，抗体技术不断更新迭代，基于最开始的单克隆抗体衍生出了越来越多的其它抗体药物形式，例如ADC、双抗等等。

抗体-药物偶联物 （ADC）是通过化学反应，把传统的小分子抗癌药物与重组单克隆抗体（mAb）分子通过连接分子（linker）结合，所形成的新分子。通常来说，这些mAbs分子都能特异性识别肿瘤特异性抗原，所以被誉为“生物导弹“。FDA于2000年批准了首个ADC类药物，即辉瑞针对CD33靶向的吉妥单抗ozogamicin，用于急性髓细胞性白血病（AML），FDA迄今已经批准了11个ADC类药物。

而双特异性抗体也已成为抗体领域的后期之秀，迄今为止，FDA已批准了2款双抗药物。

虽然，我国双抗和ADC药物起步较晚，但在临床研究数量方面仍取得了不错的成果。据药智数据统计，2020年CDE共承办双抗临床申请以受理号计有27个，ADC药物临床申请以受理号计8个。荣昌生物的ADC药物注射用纬迪西妥单抗已递交上市申请。

尽管快速跟进依然是中国创新目前的主旋律，但国内企业的差异化创新成果已逐渐显现。在一些热门靶点的组合上，中国企业的进度更为超前，例如康宁杰瑞的的KN046是全球首款同时针对PD-L1和CTLA-4的双抗，目前KN046联合含铂化疗对Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌的疗效与安全性Ⅲ期临床试验已在中国启动。天境生物的CD47单抗TJC4，具有独特的抗原结合表位，能够最大限度减少与正常红细胞结合，并减少对红细胞影响，具有潜在同类最优的潜力；在经典性霍奇金淋巴瘤中，百济神州的替雷利珠单抗在所有国内已上市的PD-1中完全缓解率（CR）最高。康宁杰瑞皮下注射PD-L1单抗KN035 （恩沃利单抗）是首款在国内递交NDA的皮下注射PD-1/L1单抗。

此外，还有创新药企致力于开发全新的靶点药物，例如百奥赛图创始人/董事长沈月雷博士表示，期望通过“千鼠万抗”的计划找到新的靶点、新的单抗。

结语

抗体药物研发或许才刚刚起步，下一个100抗估计只需要更短时间。文章指出，尽管许多治疗性抗体可阻断受体与配体的相互作用，但模仿天然配体以激活细胞信号传导的激动剂抗体仍遥不可及。此外，药物开发人员还在涉足抗体-蛋白质融合生物制剂，以及一些与细胞因子、受体配体，肽等融合的抗体也有可能会开辟新的可能性。

对我国抗体药物研发而言，国内多靶点新药与全球研发速度接近，并出现一批全球独创性新药。虽然目前国内热门靶点赛道拥挤，但是差异化创新也在逐渐显现。相信随着技术的不断进步，将会出现更多优秀的抗体药物，为患者带来更多治疗选择。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/d41573-021-00079-7

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