斯隆凯特琳研究所（SKI）科学家破解癌症百年谜题

以下文章来源于MSK斯隆 ，作者MSK斯隆

2021年是生化领域一项基础医学发现的100周年：在1921年，德国医生奥托·沃伯格（Otto Warburg）发现，癌细胞以一种非常低效的方式从葡萄糖中获取能量——癌细胞不是利用氧气“燃烧”葡萄糖，而是像酵母一样将其发酵来获得能量。这个发酵过程十分迅速，但葡萄糖中的很多能量尚未被利用。 

多年来，科学家们提出了各种各样的假说来解释沃伯格效应（Warburg effect）。有人认为，癌细胞中存在具有缺陷的线粒体（癌细胞的能量工厂），因而不能控制葡萄糖的有氧燃烧。但这些假说都未能经受住时间的考验。例如，癌细胞的线粒体被证实功能正常。

现在，MSK斯隆免疫学家Ming Li 带领的科研团队基于大量的基因和生化实验，提出了一项新的解释，其研究结果于1月21日发表在《科学》（Science）杂志上。

这一成果源于科研团队发现了该现象（沃伯格代谢）和细胞内一种名为PI3激酶之间的联系。

MSK斯隆免疫学家 Ming Li

“ PI3激酶是一个关键的信号分子，其角色类似于细胞代谢的总司令。” 免疫学家Li说道，“包括细胞分裂在内的大部分消耗能量的细胞活动，只有在PI3激酶发出信号时才会进行。”——Ming Li（MSK斯隆免疫学家）

当细胞开始进行沃伯格新陈代谢时，PI3激酶的活性会增加，进而增强细胞分裂。这好比给了“总司令”（PI3激酶）一个扩音器。这些发现改变了一些生化学家普遍认为的新陈代谢次于细胞信号的观点，这意味着靶向肿瘤细胞代谢可能成为阻止癌症扩散的一种有效方法。

挑战传统观点

免疫学家Li和包括研究生Ke Xu在内的科研团队对免疫细胞的沃伯格代谢也进行了研究（免疫细胞也依赖于这种看似低效的新陈代谢形式）。

当发生感染时，一种称为T细胞的免疫细胞数量会增加，对抗感染的能力也会增强，与之伴随的是其代谢方式从传统的有氧燃烧转为沃伯格代谢。

导致这种转变的关键因素是乳酸脱氢酶A (LDHA)，它负责应对PI3激酶发出的信号。由于代谢方式转为沃伯格代谢，葡萄糖只能部分分解，并且细胞的能量货币ATP在细胞溶质中迅速生成。（相比而言，细胞有氧燃烧葡萄糖时，部分被分解的分子到达线粒体，并在那里进一步分解，这样延迟了ATP的产生） 

免疫学家Li及其团队发现，在小鼠体内，缺乏LDHA的T细胞无法维持其PI3激酶活性，从而无法有效对抗感染。对整个研究团队而言，这意味着这种代谢酶控制着细胞的信号活动。

“该研究基于的假设是：新陈代谢次于生长因子信号。” 免疫学家Li说道，“换句话说，生长因子信号驱动新陈代谢，而新陈代谢促进细胞生长和扩散。因此，当我们观察到LDHA一类的代谢酶可能会通过PI3激酶影响生长因子信号时，引起了我们极大的注意。” 

和其他激酶一样，PI3激酶依靠ATP起作用。由于ATP是沃伯格新陈代谢的净产物，一个正反馈回路得以在沃伯格代谢和PI3激酶活性之间建立，这样确保PI3激酶的持续活性，进而促进细胞分裂。

至于为何激活的免疫细胞会优先采用这种代谢形式，免疫学家Li认为，这是由于细胞需要快速生产ATP以加快细胞分裂，对抗细胞感染。这种正反馈回路会持续到感染被根除为止。

癌细胞通路

研究团队的发现不仅局限在免疫细胞，也适用于癌细胞。

“对于癌细胞来说，PI3是一种至关重要的激酶。” 免疫学家Li说道，“PI3激酶向癌细胞发送生长信号，促进癌细胞分裂，P13激酶是癌细胞中最活跃的信号通路之一。”

 像免疫细胞一样，癌细胞可以通过沃伯格代谢维持信号通路的活性，保证癌细胞的持续生长和分裂。该研究成果提出了一种有趣的可能性，即医生可以通过阻断LDHA的活性（沃伯格“开关”）来抑制癌细胞生长。

该研究得到了美国国家卫生研究院的财政支持（基金R01 AI 102888），以及霍华德·休斯医学研究所，MSK斯隆支持基金/核心基金P30 CA08748的支持。研究作者表明无利益冲突。