氯胺酮在免疫‑抗炎调节中的作用与机制研究进展

2021
05/25

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古麻今醉
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氯胺酮因产生代谢物靶点的多样化,可能会引起不同效应。氯胺酮在疼痛、炎症、抑郁等方面的作用及研究揭示其具有潜在的治疗及临床应用价值。


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【综述】

氯胺酮是NMDA受体非竞争性抑制剂,同时还可刺激单胺类、胆碱能类和阿片类受体,也可直接作用于Na+和Ca2+通道,具有引起遗忘、麻醉、镇痛作用 。氯胺酮对血流动力学干扰小,在手术麻醉和ICU广泛应用 。近年来,氯胺酮在快速抗抑郁研究中发挥显著作用,成为研究的热点药物 。值得关注的是,研究显示非麻醉剂量氯胺酮在脓毒症、缺血和烧伤等炎症模型中具有免疫调节作用 ,但机制尚不十分清楚,需要深入研究。本文就氯胺酮在抗炎和促炎方面的研究及作用机制进行综述,旨在为氯胺酮的临床转化应用提供新的靶点和策略。


 

1 氯胺酮对免疫细胞的作用

     

先天免疫反应是宿主抵御病原体入侵的首要防线。其中免疫细胞可通过模式识别受体识别外来微生物和受损组织或坏死细胞的免疫刺激产物,保护宿主不受生物体感染,对宿主防御和组织重建至关重要 。炎症是免疫系统对感染的最初反应之一。先天免疫系统中免疫细胞由病原体入侵或组织损伤激活后释放细胞因子,激活先天免疫系统的成员,继而触发炎症反应 。近年研究发现,氯胺酮可减少炎症产生的过量促炎症细胞因子。有研究表明,人和动物炎症相关模型中,氯胺酮在免疫刺激前和免疫刺激后均有抗炎作用,提示氯胺酮可预防炎症加重,同时可通过抑制免疫细胞(如淋巴细胞、吞噬细胞等)的功能,减轻炎症反应。


自然杀伤(natural killer, NK)细胞是细胞毒性淋巴细胞,有助于一线防御病毒感染和肿瘤细胞的生长 。研究显示,氯胺酮能显著抑制NK细胞活性。对氯胺酮处理后的大鼠注射肺肿瘤MADB‑106细胞,结果显示肺肿瘤转移率增加 ,提示与氯胺酮对NK细胞功能的抑制作用有关。此外,氯胺酮可以通过促进免疫细胞凋亡来调节炎症反应。研究显示,右旋氯胺酮可通过线粒体途径诱导人淋巴细胞凋亡,从而清除免疫细胞,使炎症反应消退 。Laudanski等 发现,氯胺酮通过NMDA依赖性和转化生长因子β介导的机制抑制树突状细胞功能成熟。Hou等 证实,氯胺酮通过影响CD4+/CD8+ T细胞和调节性T细胞群体的比例,抑制胃癌患者的免疫功能。


此外,中性粒细胞在宿主防御系统中发挥重要作用,它们可以通过血管内皮细胞快速到达感染病灶,将入侵的细菌形态由表面相对光滑的圆形变为表面有细长伪足的褶皱细胞,以此来杀死细菌 。Liu等 发现氯胺酮通过抑制中性粒细胞黏附和迁移,以及细胞黏附分子的表达,减弱炎症反应。


 

2 氯胺酮的抗炎作用

     

2.1 氯胺酮对炎症介质的作用

巨噬细胞是自身免疫性和自身炎性疾病中炎症介质的主要生产者,在炎症过程中通过趋化作用、吞噬作用、细胞内杀伤,产生释放氧化产物和炎症细胞因子,如TNF‑α、一氧化氮、活性氧、IL‑1、高迁移率族蛋白‑1(high mobility group box 1, HMGB1)等来消灭入侵的微生物和肿瘤细胞 。氯胺酮可通过对这些先天免疫关键分子的直接作用,影响炎症反应中细胞效应因子的功能,在局部炎症过程的早期阶段调控炎症反应。许多体外和体内实验中证实,氯胺酮在不影响抗炎细胞因子产生的同时,可显著降低促炎症细胞因子的数量。Clarke等 发现,氯胺酮可以反向逆转脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的促炎症细胞因子IL‑1β和TNF‑α水平的升高。临床研究发现,低剂量氯胺酮可减少早期血清IL‑6水平 。IL‑6水平升高与术后不良预后有关,表明氯胺酮降低促炎症细胞因子的能力可能具有临床意义。


Hamidzadeh等 将巨噬细胞用不同浓度的氯胺酮预孵育,然后用LPS处理,发现氯胺酮可降低促炎症介质HMGB1、一氧化氮、TNF‑α和IL‑1β水平,并提示与氯胺酮对核因子E2相关因子2/血红素加氧酶‑1(nuclear factor erythroid‑2‑related factor 2/heme oxygenase 1, Nrf2/HO‑1)信号通路及NF‑κB信号通路的抑制作用有关(表1)。

 

2.2 氯胺酮在中枢神经系统炎性反应中的作用及机制

多项研究表明氯胺酮可以抑制炎症反应而产生神经保护作用。氯胺酮可以直接与Na+、Ca2+通道相互作用,通过抑制中枢神经系统中免疫细胞释放促炎因子,从而抑制小胶质细胞活化,产生抗炎作用 。Wang等 发现,在大鼠创伤性脑损伤模型中给予亚麻醉剂量的氯胺酮,可以通过减少IL‑6和TNF‑α的产生降低炎症反应,同时激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号,减弱突触缺陷,改善学习记忆功能,从而发挥神经保护功能。


2.3 氯胺酮在脓毒症中的抗炎作用及机制

全身性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)是感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应(细胞因子风暴),可发展为脓毒症、脓毒症休克,甚至多器官功能障碍综合征,是临床上导致患者死亡的重要因素 。其中由SIRS发展的脓毒症每年影响约1 800万人,其病死率为35%~55% ,是急重症患者的常见病因及致死原因。近年来的研究发现,促炎与抗炎反应机制失衡以及免疫细胞凋亡至关重要,非麻醉剂量的氯胺酮很可能通过封闭免疫细胞的非常规受体来达到免疫抑制,产生抗炎作用并影响脓毒症过程。Liu等 认为氯胺酮影响许多旁路以抑制脓毒症中的炎症瀑布反应。首先,氯胺酮可抑制免疫细胞功能;其次,降低Toll样受体的表达水平,激活促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen‑activated protein kinases, MAPK)、抑制转录因子NF‑κB、活化蛋白1通路和原癌基因产物/原癌基因丝氨酸蛋白激酶瀑布反应;同时抑制细胞因子、过氧化物和一氧化氮产生,降低巨噬细胞线粒体的膜电位。氯胺酮可以通过部分抑制NF‑κB/p38 MAPK通路,抑制LPS诱导的巨噬细胞和盲肠结扎穿孔导致的脓毒症大鼠体内的HMGB1释放和转位,提高大鼠的存活率,减少盲肠结扎穿孔诱导的器官损伤和功能障碍 ,提示氯胺酮可以在SIRS病理生理过程中发挥抗炎效应,从而对受损组织器官发挥保护作用;同时也进一步提示,氯胺酮对病理条件下的细胞因子风暴可能具有抑制作用,但具体的机制尚需进一步探索(图1)。

 
 

3 氯胺酮的促炎作用

     

氯胺酮作为免疫调节中的“双刃剑”,还产生促进炎症反应作用。Meng等 的一项研究表明,在临床相关浓度的氯胺酮预处理下,RAW264.7细胞在LPS存在时,以非NMDA受体通路增加Toll样受体4的表达,产生促炎症作用。在Shahani等 的一份临床报道中表明,随着氯胺酮长期摄入量的增加,会产生排尿困难、尿频、尿急、尿失禁、疼痛、血尿和溃疡性膀胱炎等临床表现。近年研究发现,氯胺酮长期滥用后可促进炎症介质产生,导致膀胱炎,这已成为一个不容忽视的问题 。Lin等 通过评估氯胺酮诱导的膀胱炎患者样本的组织病理学特征和炎症状态,发现环氧合酶‑2和诱导型一氧化氮合酶炎症介质水平升高。Wang等 给予SD大鼠每天腹腔注射氯胺酮,经过4周和12周后发现IL‑1β、IL‑6、趋化因子配体2、CXCL‑1、CXCL‑10、神经营养因子和环氧合酶‑2促炎症细胞因子水平明显上调。氯胺酮膀胱炎的病理生理学可能涉及多种途径,包括对膀胱细胞的直接毒性作用,膀胱屏障功能障碍,神经源性炎症,由LgE介导的炎症,致癌基因的过度表达,异常细胞凋亡和诱导型一氧化氮合酶介导的炎症等 ,上述作用及机制还需要深入研究。


 

4 结 语

     

氯胺酮因产生代谢物靶点的多样化,可能会引起不同效应。氯胺酮在疼痛、炎症、抑郁等方面的作用及研究揭示其具有潜在的治疗及临床应用价值。因此,如何将氯胺酮包括致幻、感知觉变化和滥用等副作用减弱,对于开发氯胺酮相关新药物疗法至关重要。值得关注的是,氯胺酮可促进潜在的抗炎或促炎反应,在免疫调节中具有广泛应用。我们要正确认识到氯胺酮在“免疫调节”作用中的两面性,未来需要更多的研究来阐明氯胺酮在不同治疗效应中的最佳剂量、最优给药方式、药物组合评估及其影响的机制,以便深入理解氯胺酮的免疫调节作用,同时可为氯胺酮临床转化提供新的靶点和策略,具有重要的理论意义和临床转化价值。


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关键词:
氯胺酮,脓毒症,抗炎,免疫,受体

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