肺移植患者围手术期神经认知障碍发生率及危险因素分析

1徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室 221004；2南京医科大学附属无锡人民医院麻醉科 214023；3徐州医科大学附属医院麻醉科 221002

江苏省高等学校自然科学研究重大项目（19KJA560004）

【论著】

本研究拟观察肺移植患者PND的发生率，并通过统计围手术期数据分析其可能的危险因素，以期为预防和减少肺移植术后PND的发生提供参考依据。

1.1　病例选择

选择2019年6月—2020年5月于无锡市人民医院进行肺移植手术患者132例，年龄≥18岁。排除标准：① 术前简易精神状态检查（MMSE）量表测试有认知功能障碍；② 老年性痴呆以及因头部损伤术前患有认知功能障碍的患者；③ 有严重的精神疾病，近期服用抗精神病或抗抑郁药物；④ 伴有严重神经功能缺损，如严重视觉或听觉障碍；⑤ 围手术期发生严重心脑血管并发症，如脑梗死、心肌梗死等；⑥ 未能完成围手术期量表测试，病历资料不完全者；⑦ 参加其他临床试验或研究不宜参加本试验者。所有入组患者均行肺移植术，双肺移植患者行序贯式双肺移植。

1.2　观察指标

术前1 d及术后第7天、1个月、3个月分别由经过培训的固定医师对患者进行MMSE量表及蒙特利尔认知评估（MoCA）量表测试。为计算认知功能评估过程中的学习效应同时征集30名志愿者（患者家属）同期完成4次认知功能评估（即对照组）。自制调查表记录患者一般资料［包括性别、年龄、BMI、受教育程度、吸烟、喝酒、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、单双肺、疾病种类等］。记录患者围手术期情况［包括ASA分级、入室肺动脉压、供肺冷缺血时间、体外膜氧合器（ECMO）使用、肺动脉阻断时间、麻醉时间、手术时间、术中出血量、术中尿量、术中总输液量、术中总输血量、去甲肾上腺素用量、术中Hb下降率等］。另外记录患者术后入ICU后ECMO转流时间、拔管时间、ICU滞留时间、术后前3 d乳酸值等情况。

1.3　诊断标准及分组

PND的诊断采用国际认知功能协作组推荐的“Z计分”综合评分法判断。具体为：① 计算对照组在各项神经心理学量表测试中的前后2次差值，取其平均值作为学习效应，学习效应定义为反复进行同一量表测试可能导致患者因熟悉量表内容而出现假性分数增加的估计值；② 同样计算出受试者2次量表的各项差值，减去学习效应平均值即为其实际差值。Z=受试者某项量表得分实际差值/对照组同种量表得分差值的标准差，Z分值越大说明术后该项测试的成绩较术前下降越大。将单个患者所有测验项目的Z值相加，除以对照组所有测验项目Z值标准差之和得到总Z值。当总Z值≤−1.96，则诊断发生了PND。本试验采用MMSE及MoCA评分表对患者术前1 d及术后第7天、1个月、3个月进行认知功能测试评分，对术后第7天、1个月、3个月这3个时间点的测量结果采用“Z计分”综合评分法判断该患者PND情况，复合Z分数≤−1.96则判断该患者发生PND，将该患者列入PND组，反之，则进入非PND组。

1.4　围手术期管理

所有患者均按照肺移植术前评估完善各系统检查结果，包括超声、影像学、实验室检查等。术中采取双腔支气管插管和静吸复合麻醉，常规监测动态血压、肺动脉压、CVP、ECG、SpO2、BIS等。根据血压、心率等情况合理应用血管活性药物调节，根据出血情况、Hb、凝血情况判断是否需要血液制品输注，综合评估是否需要ECMO转流。手术结束患者行呼吸支持并转入ICU。

2.1　PND发生情况

收集2019年6月至2020年5月肺移植手术132例次，去除二次肺移植3例、病历资料不完整及无效病例28例，最终本研究共纳入101例患者，其中术后第7天PND发生率为32.7%（33/101），术后1个月PND发生率降至14.9%（15/101），术后3个月PND发生率为8.9%（9/101）。围手术期各个时间点测量的患者及对照组神经认知评分见表1。

2.2　术后第7天、1个月、3个月单因素分析结果

术后第7天两组对象术前信息中性别、年龄、BMI、受教育程度、抽烟、喝酒、高血压、糖尿病、冠心病、单双肺、疾病种类比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组对象术中信息中ASA分级、入室肺动脉压、肺动脉阻断时间、麻醉时间、手术时间、术中出血量、术中尿量、术中总输液量、术中总输血量、去甲肾上腺素用量、术中Hb下降率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组对象供肺冷缺血时间和ECMO的使用比较，PND组高于非PND组（P<0.05）。两组对象术后资料中拔管时间、术后第1天乳酸值、术后第3天乳酸值比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组对象术后ECMO转流时间、ICU滞留时间和术后第2天乳酸值比较，PND组高于非PND组（P<0.05）。见表2。

术后1个月两组对象ECMO转流时间比较，PND组高于非PND组（P<0.05），其余指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

术后3个月两组对象ICU滞留时间比较，PND组高于非PND组（P<0.05），其余指标差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.3　术后第7天多因素分析结果及ROC曲线分析

将术后第7天单因素分析中P<0.05的5个因素（供肺冷缺血时间、ECMO的使用、术后ECMO转流时间、ICU滞留时间和术后第2天乳酸值）作为自变量，以是否发生PND为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示供肺冷缺血时间和ICU滞留时间是肺移植患者术后第7天发生PND的独立危险因素（P<0.05，表5）。应用ROC曲线评价危险因素预测效能，以供肺冷缺血时间和ICU滞留时间进行多变量ROC曲线分析，AUC为0.709（95%CI 0.603~0.815，P<0.01），预测PND敏感度45.5%，特异性88.2%（图1）。

有研究发现，MMSE对中度及重度认知功能损伤敏感，并且特别适用于注意力时限短于10 min的测试对象，而MoCA量表更适用于轻度认知功能障碍筛查，且能识别出MMSE量表得分正常的轻度认知功能损伤患者。因此，本研究将二者联用以最大程度筛查认知功能障碍患者。由于观察人群、研究目的和检测方法不同，各个研究报道的PND发生率大相径庭，目前的研究发现心脏手术术后发生率30%~65％，肝移植术后发生率为13％~47％，肾移植术后发生率超过60％。对比可以发现，试验设计的差异、诊断标准的不同以及手术术式的差异均会导致各研究中统计的PND发生率有所不同。国际PND研究小组对PND进行了多地区大样本的流行病学研究，此项研究调查了1 218例年龄在60岁以上的老年患者麻醉手术后的认知功能变化，结果显示术后7 d及术后3个月PND发生率分别为25.8%和9.9%，本研究结果与该项调查研究结果较为一致。本研究中，虽然在3个月的随访评估中，大部分患者的认知表现有所改善，但部分患者表现持续较差。同样，我们发现大量患者在手术前表现出神经认知障碍，这与以前对终末期肺病患者的研究一致。

在一项回顾性队列研究中，作者对42例移植受者进行了认知功能、心理健康和相关生活质量评估，认知功能评估使用MoCA量表，作者用多元线性回归分析了肺移植候选危险因素与认知功能的关系，其中移植物缺血时间延长可能与认知功能障碍有关。而在另一项研究中作者发现，与移植物功能和存活相关的总移植物缺血时间可能是肺移植后认知能力下降的危险因素，作者认为由于氧化应激和炎症介导的缺血/再灌注损伤的全身效应，同种异体移植物缺血时间延长可能会导致神经炎症反应，从而导致认知能力下降。本研究结果与这些研究结果一致，在早期PND的发生过程中，供肺冷缺血时间延长可能扮演了重要作用。由于交通运输条件及灌注保存液的进步，尽管目前供体获取时间已有较大改善，但仍有部分供肺获取时间较长，这导致缺血/再灌注损伤加重，可能增加了患者早期PND的发生概率。

在本研究中，我们观察到肺移植患者ICU滞留时间是PND早期发生的一个重要危险因素，且该因素甚至持续到术后3个月。因此，肺移植患者在符合ICU转出标准的前提下应尽量减少ICU滞留时间。

本研究中我们发现，ECMO的使用以及术后ECMO的转流时间延长均是肺移植患者早期PND的危险因素，同时ECMO的转流时间延长对PND的影响时间更持久。这对我们今后应用ECMO的指征提出了更高的要求，也提示临床医师在保证患者安全的前提下应尽可能减少ECMO的术后转流时间。

本研究中，我们动态观察了肺移植患者术后3 d在ICU中的血乳酸水平，其中第2天患者高乳酸值可能与术后第7天PND相关，表明患者可能存在一过性组织低灌注，提示临床医师在肺移植的术后管理中应密切关注患者组织灌注情况，维持患者呼吸循环稳定，组织灌注满意，进而减少早期PND的发生。

本研究存在一定的局限性：首先，我们的研究样本量偏小，尽管我们得到的PND发生率与文献报道的接近，但是在样本量较小的情况下，虽然敏感的指标可以在多因素分析中显示出来，但我们并不能因此完全否定其他因素对结果的影响。其次，在这项研究中，特发性肺动脉高压患者的数量太少，限制了我们进行分层分析。此外，这是一个单中心的研究，随着外科和麻醉等技术的变化和术后免疫抑制方案的进展，同时围手术期使用ECMO的概念随着时间的推移不断发展，未来应进行前瞻性、随机、对照、多中心研究以全面了解神经认知功能的危险因素及其对临床结果的影响。