干扰素降解HBV cccDNA：依赖于ISG20

编者按：基于聚乙二醇干扰素α的治疗策略是慢乙肝临床治愈的最佳选择。干扰素有直接抗病毒和免疫调节的双重作用机制，但干扰素降解cccDNA的机制还未研究透彻。去年有多项探索干扰素抑制cccDNA的机制的研究发表，包括通过改变组蛋白的修饰等表观遗传学的方式、通过巨噬细胞分泌的外泌体携带的miRNA的作用来抑制cccDNA (相关链接一、二、三)。

近期，德国研究者在EMBO reports (IF = 7.497) 发表最新研究，表明干扰素刺激蛋白20 (ISG20) 对于HBV cccDNA的降解必不可少，但ISG20在慢乙肝患者中不表达，因此干扰素的治疗可增加ISG20的表达，其与APOBEC3A协同作用，可有效降解HBV cccDNA。

HBV持续存在主要是由于被感染细胞的细胞核中cccDNA的存在，但目前还未有直接靶向cccDNA的药物。干扰素可通过APOBEC3A介导的脱氨基作用降低HBV cccDNA。但该研究发现单纯的APOBEC3A的过度表达不足以减少HBV cccDNA，而需要用干扰素对细胞进行额外的处理，这表明干扰素刺激基因ISG参与了cccDNA的降解。转录组分析鉴定发现ISG20是唯一一种I型和II型干扰素诱导的，具有核酸酶活性的核蛋白。ISG20定位于干扰素刺激的肝细胞的核仁，并富集在含有脱氧尿苷的单链DNA上，该单链DNA可模拟有转录活性的APOBEC3A脱氨基HBV DNA。在急性、自限性乙型肝炎中可检测到ISG20的表达，但在慢性乙型肝炎中未检测到。

ISG20在急性自限性HBV感染中表达，但在慢性乙型肝炎中不表达

ISG20的耗竭可降低干扰素诱导的cccDNA的清除，ISG20与APOBEC3A的共表达则足以减少cccDNA。因此，非细胞溶解性HBV cccDNA的下降需要脱氨酶和核酸酶的协同作用。

敲除ISG20减轻了干扰素诱导的cccDNA控制

ISG20与APOBEC3A(A3A)一起过表达足以减少转录活性cccDNA

该研究的发现表明ISG可能在抗病毒活性方面起协同作用，这可能被用于治疗靶标的探索。

参考文献： 

Stadler D, Kachele M, Jones AN, et al. Interferon-induced degradation of the persistent hepatitis B virus cccDNA form depends on ISG20[J]. EMBO Rep, 2021: e49568.