新药巡礼—双特异性抗体ADC崭露头角

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随着ADC技术快速发展，ADC产品管线不断扩充，众多ADC“参赛者”各显神通，在靶点、Linker、毒素等方面不断创新。前文中我们介绍了光免疫疗法在ADC药物研发中的创新应用（详见：全球ADC药物概览：光免疫疗法能否突出重围）。本文将着重介绍双特异性抗体ADC药物中进展较快的两款产品。

No.1

ZW-49

ZW-49是由Zymeworks开发的双特异性抗体ADC药物，可同时特异性结合HER2受体的两个非重叠表位。该产品使用蛋白酶切割链接子偶联HER2双抗与ZymeLink Auristatin毒素。

ZW-49同时靶向HER2的ECD2（帕妥珠单抗结合位点）和ECD4（曲妥珠单抗结合位点）抗原表位。相较于HER2单抗，ZW-49的双特异性抗体具有以下优势：

1. 更加有效地在细胞表面聚集HER2受体；

2. 增强HER2内化和下调；

3. 增加药物与肿瘤细胞的结合密度及其介导的细胞毒性；

4. 增强对配体依赖性和非配体依赖性肿瘤生长的阻断作用。

在临床前研究中，ZW-49表现出优秀的成药潜力。根据公司2020年公布的临床前动物模型研究数据显示，ZW-49在低表达HER2和高表达HER2乳腺癌模型中均表现出较好的抗癌效果，且在HER2高表达乳腺癌脑转移模型中显示出一定疗效。

与已上市的Trastuzumab emtansine（罗氏抗HER2-ADC，2013年上市)、Trastuzumabderuxtecan（阿斯利康及第三一共抗HER2-ADC，2019年上市)对比，ZW-49在缩小肿瘤体积及提高生存率方面具有更加优异的表现。

2019年4月，Zymeworks启动了一项多中心、开放标签、剂量递增的I期试验，以评估ZW49的最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量（RD）。2021年1月，Zymeworks公布了ZW-49的I期临床的部分数据。

结果显示，ZW-49在所有治疗方案和剂量水平上均显示出抗肿瘤活性。在Q2W和Q3W两种给药方案中均观察到部分环境（PR）和疾病稳定（SD）。且在所有接受ZW-49治疗的35名患者中，没有出现治疗相关的血液毒性、肺毒性及肝毒性。90%以上不良反应为轻度或中度。

ZW-49是Zymeworks利用其专有的Azymetric™ Bispecifics和ZymeLink™ ADCs平台共同开发得到的。

01

Azymetric™

Azymetric™平台的核心功能为抗体重链和轻链中的专有氨基酸修饰，可将单特异性抗体转化为双特异性抗体，且所生产抗体具有半衰期长，稳定性高、低免疫原性等优点。

02

ZymeLink™

ZymeLink™是新一代药物偶联技术平台，其生产的ADC药物在PK、药物稳定性、细胞毒素暴露能力等方面具有优势。还具有固定的药物抗体比例、保留抗体Fc段效应因子功能等特征。

Zymeworks技术平台组合应用

2018年11月，百济神州与Zymeworks签署协议，前者获得ZW25和ZW49在亚太地区独家开发和商业化权利。此外，百济神州还获得授权，使用Azymetric™平台和EFECT™平台在全球范围内进行研发及商业化针至多三种双特异性抗体。Zymeworks可从ZW25和ZW49授权中获得4000万美元的授权首付款、就平台的使用协议将获得2000万美元的授权首付款，以及开发和商业化里程碑付款与潜在未来产品销售的版税。

No.2

M1231

由Sutro Biopharma和EMD Serono共同开发的M1231是一款靶向EGFR和MUC1的双特异性抗体ADC。M1231是利用Sutro公司特有的XpressCF+技术开发的First-in-class创新药。M1231拥有专有的SEED（Strand-Exchange Engineered Domain）不对称重链抗体结构，通过可切割的Val-Cit SUTRO链接子与特有的hemiasterlin细胞毒素相连。

EMD Serono在2020 AACR上公布了M1231的临床前数据。结果显示，在NSCLC和sqCC Esophageal PDX模型中，单剂量M1231表现出了一定的肿瘤治愈效果，且肿瘤缓解效果与靶点表达量存在关联。

2021年1月，一项开放标签、非随机、平行、剂量递增、剂量扩展的I期临床试验（NCT04695847）在美国和加拿大启动。以评估M-1231作为单一药物治疗晚期实体瘤患者（预期n=84）的安全性、药代动力学、耐受剂量和临床疗效。

Sutro Biopharma的技术平台在M1231的研发过程中起到了至关重要的作用。XpressCF+™是Sutro Biopharma开发的无细胞（cell-free）蛋白质合成技术。该技术在细胞外通过将蛋白质合成过程中所需的细胞成分分离、提取，实现无细胞蛋白质合成。该技术可在8-10小时内以g/L的产量生产任何规模的单一蛋白质。此外，该技术还可定制制造、设计和开发除20种天然氨基酸外还含有非天然氨基酸的治疗性蛋白质，从而实现药物的定点偶联。相较于传统的细胞蛋白质生产技术，XpressCF+™允许药物开发者在数周内完成数百个蛋白质候选物的筛选工作。

XpressCF+™技术平台

目前，双特异性抗体ADC仍处于研发萌芽期，大多数产品仍处于临床前研究阶段。随着双抗产品的陆续获批上市，双抗ADC赛道必将迎来更多的参赛选手。

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