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Cell：发现调控基因转录的新检查点，开辟癌症治疗新途径

2021

05/24

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生物世界

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癌症是基因突变或表达改变的结果。

撰文 | xiao xia

编辑 | 王聪

排版 | 水成文

癌症是基因突变或表达改变的结果，因为在错误的时间或错误的细胞中打开或关闭一个或多个基因可能会显著改变其整体行为，导致细胞的无限生长。

基因表达被严格调控，由RNA聚合酶II （RNAPII）和细胞周期蛋白依赖性激酶 （CDK）协同作用。RNA聚合酶II （RNAPII）的基因表达在转录周期中受到CDK9的严格调控。尽管关于RNAPII-CDK的研究很多，但对于参与其中的磷酸酶仍知之甚少。

2021年5月17日，澳大利亚墨尔本大学、美国Wistar研究所等单位的的研究人员在 Cell 期刊上发表了题为： The PP2A-Integrator-CDK9 axis fine-tunes transcription and can be targeted therapeutically in cancer 的研究论文。

该研究团队发现了一种控制RNA聚合酶II （RNAPII） 基因转录的新检查点： 蛋白质磷酸酶2A （PP2A），并指出该检查点可作为癌症治疗靶点，证明了新的联合疗法在动物肿瘤模型中具有抗癌作用，也为基因表达如何受到严格调控提供了新的见解。

研究团队首先使用CRISPR-Cas9全基因组CDK9抑制下的白血病细胞系进行细胞存活筛选，发现针对INTS6的sgRNA的选择性富集，表明INTS6在调节CDK9抑制反应中可能发挥作用。

为了确定INTS6如何调节对CDK9i的转录和生物学反应，研究团队进行了液相色谱-串联质谱分析（LC-MS / MS），发现INTS6与RNAPII和PP2A之间相互作用，将其招募到转录位点，抵消了CDK9活性，并阻断转录延伸。PP2A和CDK9协同工作以微调转录激活和抑制之间的平衡。

为了评估INTS6 / PP2A缺失对CDK9抑制诱导的新生转录抑制的影响，研究团队在INTS6敲除的细胞中进行了4-硫尿苷代谢标记，然后进行RNA测序。他们发现INTS6的丧失导致对CDK9抑制介导的肿瘤细胞死亡的抵抗力，CDK9磷酸底物的周转率降低以及急性致癌转录反应的扩增。

在白血病和淋巴瘤的临床前模型中，靶向CDK9具有治疗效果。PP2A小分子激活剂（SMAPs）可以在活跃转录的基因上增强PP2A向染色质的募集，通过同时抑制CDK9和SMAP介导的PP2A激活，为靶向PP2A-Integrator-CDK9轴提供了强有力的理由。

研究团队在白血病和实体瘤异种移植模型中评估了CDK9抑制剂与PP2A激动剂联用在体内的肿瘤治疗效果，发现抑制PP2A-Integrator-CDK9信号轴可治疗白血病和实体瘤小鼠。

联合应用CDK9抑制剂和PP2A激活剂可杀死急性髓系白血病细胞，与单一药物相比，可延长疗效和显著延长生存期。同样，实体瘤模型中的联合治疗显示肿瘤生长率和肿瘤体积降低，从而提高了总生存率。

总的来说，该研究团队发现了一种微调RNA聚合酶II （RNAPII）基因转录的新检查点，描述了基因表达调控的新基本机制，并证明了CDK9抑制和PP2A激活可增强实体瘤和血液肿瘤临床前模型的癌症治疗作用，为基于基因转录的抗癌治疗开辟了新途径。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00502-X#%20

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关键词:

PP2A,CDK9,实体瘤,聚合酶,白血病,癌症,肿瘤,细胞

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