改良诱导膜技术结合带蒂（肌）皮瓣治疗糖尿病患者胫骨慢性骨髓炎

目的    探讨改良诱导膜技术结合带蒂（肌）皮瓣治疗糖尿病患者胫骨慢性骨髓炎的疗效。

方法   回顾分析 2017 年 1 月—2019 年 3 月，收治并符合选择标准的 22 例合并胫骨慢性骨髓炎的糖尿病患者临床资料。男 15 例，女 7 例；年龄 44～65 岁，平均 52 岁。糖尿病病程 3～12 年，平均 6.1 年。骨髓炎病程 4 个月～7 年，平均 3.3 年；Cierny-Mader 分型：Ⅲ型 9 例，Ⅳ型 13 例。细菌培养显示单一细菌感染 21 例，混合细菌感染1 例。术前下肢动脉彩色多普勒超声及 CT 血管造影检查证实胫前、胫后动脉通畅无闭塞。第 1 阶段治疗首先彻底清创，病灶清除后骨缺损长 4～9 cm，平均 5.6 cm；软组织缺损范围 5 cm×2 cm～10 cm×7 cm。采用抗生素骨水泥分别填塞骨与软组织缺损区域；7～10 d 后取出骨水泥填塞物，另取抗生素骨水泥填塞骨缺损区域，同时行带蒂（肌）皮瓣修复创面。待 7～12 周炎症指标均恢复正常时行第 2 阶段治疗，即采用自体髂骨或联合人工骨植骨修复缺损。观察创面及骨缺损愈合情况以及并发症发生情况，记录治疗成功例数，评价皮瓣疗效满意度及患肢功能。

结果    术后 3 例发生皮瓣边缘局部表皮坏死，创面延期愈合；其余 19 例皮瓣均顺利成活，创面Ⅰ期愈合。供区植皮均成活，切口Ⅰ期愈合。患者均获随访，随访时间 13～28 个月，平均 20 个月。术后 12 个月内 2 例感染复发，再次采用改良诱导膜技术治疗后骨缺损愈合；骨缺损愈合率达 100%，愈合时间 6～10 个月，平均 8.9 个月；感染控制率和治疗成功率均为 90.9%（20/22）。术后 12 个月，参照张浩等制定的皮瓣疗效满意度评分标准疗效均为满意；患肢功能按 Johner-Wruhs 邻近关节功能评定方法获优 13 例、良 7 例、可 2 例，优良率为 90.9%。

结论    无血管闭塞的糖尿病患者发生胫骨慢性骨髓炎时，采用改良诱导膜技术结合带蒂（肌）皮瓣能修复骨与软组织缺损同时控制感染，早中期疗效良好。

糖尿病患者常合并周围血管、神经病变和免疫力受损，可出现软组织慢性溃疡长期不愈合和合并感染，并逐步发展成胫骨感染。由于细菌生物膜形成屏障，一旦发生胫骨感染，系统性应用抗生素难以有效渗入感染部位，如发展成慢性骨髓炎后处理较棘手。手术是治疗糖尿病患者胫骨慢性骨髓炎的主要手段，但病灶清除后会遗留骨及软组织缺损，如何有效修复上述缺损以及使用抗生素抗感染，成为此类患者保肢治疗的关键^[1-3]。

诱导膜技术是临床常用的修复骨缺损方法^[4-8]。将负载抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）骨水泥填塞至骨缺损，在修复骨缺损同时，因局部抗生素有效浓度明显增高，可以发挥较好抗感染作用，而且与全身用药相比毒副作用更轻，成为治疗糖尿病患者慢性骨髓炎的新手段。但如何应用抗生素骨水泥，包括骨与软组织缺损区域骨水泥填塞时间、整块或分层填塞、表面填塞骨水泥是否需要定期更换等，尚缺乏统一标准^[9-12]。基于手术安全性考虑，我们提出了分次、分层填塞骨水泥的改良诱导膜技术。此外，鉴于糖尿病患者常伴周围血管病变，有关皮瓣修复糖尿病合并慢性骨髓炎患者创面的报道较少。2017 年 1 月—2019 年 3 月，我们采用改良诱导膜技术结合带蒂（肌）皮瓣治疗糖尿病患者胫骨慢性骨髓炎，取得满意早中期疗效。现回顾患者临床资料，为该技术进一步临床应用提供参考。报告如下。

1.1    患者选择标准

纳入标准：① 患者符合 1999 年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准；② 存在创面反复渗液和流脓、不愈合史；③ 有窦道或死骨，胫骨骨髓炎病程 3 个月以上，术前经 X 线片及 CT 检查证实患肢存在骨髓炎影像学表现；④ 术前下肢动脉彩色多普勒超声及 CT 血管造影（CT angiography, CTA）检查证实胫前、胫后动脉通畅无闭塞；⑤ 采用改良诱导膜技术结合带蒂（肌）皮瓣治疗。排除临床随访资料不完整者。2017 年 1 月—2019 年3 月，共 22例患者符合选择标准纳入研究。

1.2    一般资料

本组男 15 例，女 7 例；年龄 44～65 岁，平均52 岁。糖尿病病程 3～12 年，平均 6.1 年；1 型5 例，2 型 17 例。左侧胫骨 10 例，右侧胫骨 12 例。骨髓炎病程 4 个月～7 年，平均 3.3 年；Cierny-Ma-der 分型：Ⅲ型 9 例，Ⅳ型 13 例。创面分泌物细菌培养显示，单一细菌感染 21 例，其中金黄色葡萄球菌 10 例、大肠杆菌 9 例、铜绿假单胞菌 2 例；混合细菌感染 1 例，为金黄色葡萄球菌混合大肠杆菌。合并高血压 8 例，冠状动脉粥样硬化性心脏病 4 例。 

1.3    术前处理

入院后调整患者一般情况和营养状态，高血压患者血压需控制在 150/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下；糖尿病患者空腹血糖控制在6～10 mmol/L、餐后 2 h 血糖控制在 15 mmol/L 以内；冠状动脉粥样硬化性心脏病患者心功能按照纽约心脏病学会（NYHA）评级标准≤Ⅲ级；纠正严重贫血和低蛋白血症，使血红蛋白>90 g/L、白蛋白>35 g/L。术前先经验性应用广谱抗生素，之后根据细菌培养结果改用敏感抗生素。

1.4    手术方法

1.4.1    第 1 阶段手术　患者取平卧位，蛛网膜下腔阻滞麻醉（13 例）或联合持续硬膜外麻醉（9 例），彻底清洁病灶周围皮肤，术区消毒铺单至大腿根部。首先，应用大量聚维酮碘溶液、双氧水、生理盐水持续冲洗创面。切除感染和坏死皮缘至创缘渗血，纱布压迫止血并向深层清创。刮除创面内炎性肉芽组织，如有筋膜、肌腱、韧带、关节囊等结构受累，均予以切除。然后，逐层切除感染坏死骨皮质，直至骨性创缘呈点状渗血（“辣椒征”）。分别取创口深部感染坏死骨与软组织，以及可疑污染组织送细菌培养；对于活性难判断的组织送病理检查诊断。同上法再次冲洗创面。

本组彻底清创后骨缺损长度 4～9 cm，平均5.6 cm；其中部分性骨缺损 12 例，节段性骨缺损10 例。软组织缺损范围 5 cm×2 cm～10 cm×7 cm。切除坏死骨段后，病变骨骼采用钢板内固定 10 例、外支架固定 12 例。本组革兰阳性菌感染者选择混合万古霉素的 PMMA 骨水泥，按 10% （W/W）混合；革兰阴性菌感染者选择混合庆大霉素或头孢哌酮的 PMMA 骨水泥，按 20% （W/W）混合。制作骨水泥填塞物，分层填充于骨与软组织缺损区域，生理盐水持续冲洗降温并塑形，软组织缺损区域骨水泥外露。

初次填塞骨水泥后 7～10 d，再次手术取出骨水泥填塞物。对于初次手术无法判断其活性和可疑污染组织，本次术中可以进一步明确，并将初次病灶清理遗漏的污染和失活组织彻底切除。重新制作骨水泥填塞物填充骨缺损区域，同时行带蒂（肌）皮瓣修复创面。根据术前动脉 CTA 和彩色多普勒超声检查定位供支血管，根据创面位置和范围设计合适的带蒂（肌）皮瓣；首选带蒂肌皮瓣，其次选择带蒂皮瓣。具体选择标准：① 小腿上 1/3 靠近膝关节附近创面，选择腓肠内侧动脉肌皮瓣、腓肠内侧动脉穿支皮瓣、膝降动脉肌皮瓣；② 小腿中 1/3 创面，选择腓肠肌肌皮瓣、腓动脉皮瓣、胫后动脉穿支肌皮瓣；③ 小腿下 1/3 创面，选择胫后动脉穿支肌皮瓣、腓肠神经营养血管皮瓣；④ 外踝处创面，选择腓肠神经营养血管皮瓣、腓动脉皮瓣、外踝上穿支皮瓣。本组采用带蒂肌皮瓣 10 例（腓肠内侧动脉肌皮瓣 3 例、膝降动脉肌皮瓣 1 例、腓肠肌肌皮瓣 2 例、胫后动脉穿支肌皮瓣 4 例）；带蒂皮瓣 12 例（腓动脉皮瓣3 例、腓肠神经营养血管皮瓣 8 例、外踝上穿支皮瓣 1 例）。皮瓣大小超过创面约 1 cm，切取皮瓣时以邻近创面穿支血管为蒂，观察皮缘及肌肉渗血丰富后移位修复创面。供区直接缝合 6 例，游离植皮修复 16 例。创面留置负压引流管，间断缝合固定皮瓣肌肉于受区肌肉外膜，无张力缝合皮瓣边缘。

术后隔日换药，待引流量<5 mL/24 h 时拔除引流管。术后静脉滴注敏感抗生素，待创面初步愈合且无明显渗血、渗液后，改为口服敏感抗生素至术后 5～6 周。术后 6～8 周复查白细胞计数、红细胞沉降率、C 反应蛋白、降钙素原，上述指标正常后行改良诱导膜技术第 2 阶段手术。本组两阶段手术间隔 7～12 周，平均 8.8 周。

1.4.2    第 2 阶段手术　患者体位及麻醉方法与第1 阶段手术一致。作纵切口入路，取出 PMMA 骨水泥，取自体髂骨剪成火柴棒形状后植于诱导膜内。若自体髂骨松质骨不足，可联合人工骨（人工骨与自体骨比例不超过 1∶3）^[4-5]。本组单纯自体髂骨植骨 13 例，联合植骨 9 例。14 例将外固定改为内固定或在原内固定基础上增加新内固定。留置引流并缝合诱导膜和创面。术后静脉滴注抗生素预防感染，创面愈合后出院。

1.5    疗效评价指标

术后每月随访，待骨愈合后改为每 3 个月随访1 次。治疗成功标准：创面愈合良好，无再溃疡、无红肿疼痛等症状；实验室检查白细胞计数、C 反应蛋白、红细胞沉降率及降钙素原均在正常范围；X 线片示受累骨感染征象消失，骨缺损愈合并塑形良好；局部和全身症状均消失，术后 12 个月以上无复发。术后 12 个月，参照张浩等[13]制定的皮瓣疗效满意度评分标准评价，包括创面愈合、皮瓣形态、皮瓣感觉、皮瓣温度和供区瘢痕 5 个方面，分为优（2 分）、良（1 分）、可（0 分）、差（–1 分）；总分 5～10 分表示满意，0～4 分表示一般，–5～–1 分表示不满意。患肢功能按 Johner-Wruhs 邻近关节功能评定方法[14]评定。

术后 3 例发生皮瓣边缘局部表皮坏死，创面延期愈合；其余 19 例皮瓣均顺利成活，创面Ⅰ期愈合。供区植皮均成活，切口Ⅰ期愈合。患者均获随访，随访时间 13～28 个月，平均 20 个月。术后 12个月内 2 例感染复发，再次采用改良诱导膜技术治疗后骨缺损愈合。本组骨缺损愈合率达 100%；愈合时间 6～10 个月，平均 8.9 个月；感染控制率和治疗成功率均为 90.9%（20/22）。

术后 12 个月，参照张浩等^[13]制定的皮瓣疗效满意度评定标准：创面愈合 22 例，皮瓣形态接近正常 15 例、臃肿 7 例，皮瓣感觉部分存在 17 例、无感觉 5 例，皮瓣温度正常 8 例、稍低 14 例，供区瘢痕轻度 16 例、明显 6 例；总分 6～9 分，平均 7.3 分，疗效均为满意。按 Johner-Wruhs 邻近关节功能评定方法^[14]，患肢功能达优 13 例、良 7 例、可 2 例，优良率为 90.9%。见图 1。

应用抗生素是治疗糖尿病患者胫骨慢性骨髓炎的基础，所选抗生素应具备最低耐药率和最强杀菌效果，原则上应根据细菌培养结果选择敏感抗生素^{[2-3, 11, 15]}。多中心回顾性研究显示，慢性骨髓炎中革兰阴性菌多为铜绿假单胞菌和大肠埃希菌，革兰阳性菌多为金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌^[16]。万古霉素对革兰阳性菌有良好抗菌活性，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线药物^[17]，但是对革兰阴性菌效果较差。为此，本组革兰阳性菌感染者选择混合万古霉素的 PMMA 骨水泥，革兰阴性菌感染者选择混合庆大霉素或头孢哌酮 PMMA 骨水泥。以上抗生素具有良好的热稳定性和水溶性，在 PMMA 中释放曲线较为稳定，通过局部缓释高浓度的抗生素杀灭清创后残留的细菌，有效浓度达静脉用药的 200～1 000 倍^{[10, 17]}。尽管局部药物浓度高，但进入血液循环的药量远少于系统性静脉用药，对全身重要脏器产生的不良反应较轻。同时，局部直接用药也避免了因肢体缺血局部药物浓度低而影响疗效的问题。

本研究采用分两层、分两次填塞骨水泥。在第1 阶段治疗中，首次将骨水泥分别填塞于骨与软组织缺损区域，即分两层填塞。软组织缺损区域填塞的骨水泥可以起到封闭创面、减少再次污染、杀死残留细菌、减少创面渗出、刺激肉芽组织生长和避免或减少术后换药等作用^[9-10]，如创面分泌物较多，术后还可以揭开上层骨水泥进行换药处理。骨缺损区域填塞的骨水泥则起到刺激软组织诱导形成诱导膜和提供恒定稳定性作用^{[5, 18-19]}。因此，两层填塞骨水泥的目的不同。

在首次填塞骨水泥后 7～10 d，需再次手术更换骨缺损区骨水泥填塞物，其原因是首次填塞软组织缺损区域的骨水泥暴露于外界，部分分泌物较多者还需要揭开骨水泥换药，因此填塞于骨缺损区域的骨水泥也可能污染。所以，二次手术时填塞于骨缺损区域的骨水泥也必须更换，才能保证创面无细菌污染。我们选择首次填塞 7～10 d 后再次手术主要基于以下方面考虑：第一，等待病灶清除术所取深部组织的细菌培养结果，明确患者细菌种类和敏感抗生素类型，方便选择有效抗菌药物；第二，部分患者初次病灶清除时无法判断组织活性和是否污染，病灶清除可能不彻底，经过 7～10 d 观察可以明确其性质和是否有细菌污染，再次手术可以准确将残留污染病灶彻底清除；第三，若病灶清除后一期填塞骨水泥联合皮瓣修复创面，感染风险高，皮瓣坏死可能性高。因此，采用分次手术清创，能够做到真正彻底清创，将感染复发和皮瓣修复后发生感染坏死的风险降至最低。

研究表明，慢性骨髓炎病灶清除后，在软组织缺损部位采用带血管软组织修复，可以使慢性骨髓炎复发率从 30% 下降至 10%～15%；肌瓣有更多血液供应，能增加抗生素释放，增强吞噬细胞活性，提高细菌清除率，并且提供更有效的免疫反应，甚至能加速骨愈合^{[13, 20]}。由于糖尿病患者下肢血管条件相对较差，血流动力学受到不同程度影响，应用游离（肌）皮瓣风险较高。胫骨中下段前内侧皮肤软组织菲薄，易发生感染坏死，病灶清除后的外露创面尤其需要有效覆盖。常用的封闭式负压引流技术无法持续供给骨端营养，长期裸露更易加剧死骨形成。带蒂肌皮瓣可提供比一般皮瓣更丰富的血供，抗感染和存活能力均较带蒂皮瓣强。因此，我们对于此类患者首选带蒂肌皮瓣，其次是带蒂皮瓣。术前需要行双下肢动脉彩色多普勒超声及 CTA 检查证实胫前、胫后动脉通畅无闭塞，并定位供支血管，选择主干分支为蒂以保证皮瓣血供；术中需要注意在血管蒂分离过程中应保留较多的筋膜、肌肉等软组织附着，无需精细分离，以避免不必要损伤；皮瓣边缘缝合时必须保持低张力状态，保证愈合质量。本组术后仅 3 例发生皮瓣边缘局部表皮坏死，其余皮瓣均成活良好。

文献报道，骨缺损区域填塞骨水泥刺激诱导膜形成，诱导膜可分泌多种骨生长因子和吸附BMSCs，并有丰富微血管，还有隔离包裹植骨材料的作用，因此诱导膜修复骨缺损效果较好^{[4-5, 18]}。诱导膜技术治疗感染性骨缺损的骨愈合率为 90%～98%，感染控制率约为 90%^{[4 -8 , 18]}。本组骨愈合率100%，感染控制率 90.9%。

尽管有报道采用骨搬运技术治疗糖尿病足和糖尿病患者胫骨慢性骨髓炎取得满意效果^{[1-2, 9]}，然而骨搬运技术治疗胫骨大段骨缺损存在对合端愈合率不高、并发症较多，还有康复护理不便等问题。而本方法治疗糖尿病患者胫骨慢性骨髓炎时骨愈合较快、愈合率高，肢体功能恢复优良率高于骨搬运技术，骨愈合时间和完全负重时间亦短于骨搬运技术，与其他研究比较诱导膜技术和骨搬运技术的结果相近^{[6, 17, 21]}。

但是采用本方法的前提条件是局部血管无闭塞，其次患肢若合并其他病损或病变，或无良好软组织条件可供带蒂（肌）皮瓣移植时，也不能选择带蒂（肌）皮瓣。本组病例数较少、随访时间较短，对慢性骨髓炎疗效的观察有其局限性，随时间延长有无复发病例需要进一步观察。另一方面，皮瓣覆盖创面和改良诱导膜技术只能修复骨缺损，不能改善糖尿病患者下肢血管病变，亦不能彻底根除病灶细菌，血糖控制不良患者骨髓炎仍可能复发。因此，积极控制血糖是持续终身的基础治疗措施，患者需要继续定期门诊随访，有助于早期发现和实施针对性干预。

综上述，对于发生胫骨慢性骨髓炎但无血管闭塞的糖尿病患者，采用骨水泥分两层、分两次填塞的改良诱导膜技术结合带蒂（肌）皮瓣治疗，能够较好解决骨与软组织缺损和感染控制问题，提高患者生活质量，早中期效果良好。

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