Cell:CDK9抑制和PP2A激活同时进行可以增强抗癌效果

2021
05/25

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生物谷
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这项研究描述了一种新的基因表达调控的基本机制,并证实在实体瘤和血液恶性肿瘤的临床前模型中,CDK9抑制和PP2A激活同时进行会增强抗癌效果,这就为基于转录的抗癌治疗开辟了新途径。



基因表达是基因所编码的信息用于制造蛋白的过程。基因转录是基因表达的至关重要的一步。控制基因表达的时间和水平对于细胞在有机体中发挥其特定功能、适应周围环境和对外部刺激作出适当反应至关重要。癌症是基因表达失去调控的结果,因为在错误的时间或在错误的细胞中开启或关闭一个或多个基因可以极大地改变它们的整体行为并导致无限制的生长。


在一项新的研究中,来自美国和澳大利亚的研究人员发现了一种对基因转录进行微调的新型检查点机制:整合因子蛋白复合物(Integrator protein complex)的一个组分将蛋白磷酸酶2A(PP2A)拴系在转录位点,使得它能够阻断RNA聚合酶II(RNAPII)的活性。这一机制遭受破坏可导致不受限制的基因转录,并与癌症产生有关。这项研究为治疗干预提供了新的可行机会,并展示了一种新的组合疗法在实体瘤和血液恶性肿瘤的临床前模型中的抗癌效果。


相关研究结果于2021年5月17日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“The PP2A-Integrator-CDK9 axis fine-tunes transcription and can be targeted therapeutically in cancer”。




这些作者描述了基因转录受到控制的基本方式之一。他们的发现为基因表达如何受到严格控制提供了新的见解。这代表了一个全新的癌症治疗的潜在途径,他们在小鼠身上的初步研究提示着,这也可以改善另一种新兴的治疗方法--CDK9抑制--在血癌和实体瘤中的效果。


RNAPI将DNA转录成RNA,以便随后用于基因表达。RNAPII酶执行的DNA转录分几个步骤进行,每个步骤都通过细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和磷酸酶的相反功能进行严格控制,其中CDK通过给蛋白的不同部分添加磷酸基团来进行蛋白修饰,而磷酸酶则去除这些磷酸基团并抵消CDK的磷酸化活性。


这些作者发现了一种称为PP2A的磷酸酶参与了这种调节平衡。尽管PP2A在细胞中执行大部分的磷酸酶活性,但这项研究提供了证据,表明它在转录中也发挥了关键作用。


CDK9是一种通过促进延伸来激活RNAPII的CDK,在这种延伸步骤中,随着RNAPII沿着DNA模板移动,新生RNA链的合成继续进行。



一种微调基因表达的新机制示意图,图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.022。


这些作者发现,作为转录过程的一种至关重要的调节因子,整合因子蛋白复合物的一个组分与PP2A磷酸酶相互作用,将它招募到转录位点,在那里抵消CDK9的活性,并阻止转录延伸。PP2A和CDK9协同工作,微调转录的激活和抑制之间的平衡。


随后,这些作者测试了这样的一个假设:通过同时阻断CDK9和激活PP2A来靶向癌症中的PP2A-Integrator-CDK9轴,可以为白血病和实体癌的小鼠模型提供治疗效果。CDK9抑制剂(CDK9i)和PP2A的小分子激活剂(small molecule activators of PP2A, SMAP)的联合治疗可以杀死急性骨髓性白血病(AML)细胞,与单独使用其中的任何一种药物相比,可延长治疗效果和显著延长生存期。同样,在实体瘤模型中的这种联合治疗可降低肿瘤生长率和肿瘤体积,从而提高了总生存率。


综上所述,这项研究描述了一种新的基因表达调控的基本机制,并证实在实体瘤和血液恶性肿瘤的临床前模型中,CDK9抑制和PP2A激活同时进行会增强抗癌效果,这就为基于转录的抗癌治疗开辟了新途径。


参考资料:
Stephin J. Vervoort et al. The PP2A-Integrator-CDK9 axis fine-tunes transcription and can be targeted therapeutically in cancer. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.04.022.


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关键词:
磷酸酶,实体瘤,抗癌,效果,基因,转录,蛋白

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