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​早已破解基因序列的人类,何时才能掌握生命原理的密码?

2021-05-26   生物世界

人工合成结晶牛胰岛素的成功,是我国在基础研究中取得的重大成就,在国际上彰显了我国科学家的智慧和能力。

1953年4月25日,在英国《 自然 》杂志上, 詹姆斯·沃森 弗朗西斯·克里克 发表了一篇仅仅一页但却注定要名垂青史的论文:《核酸的分子结构:脱氧核糖核酸的结构》。自此, 遗传物质 DNA结构 之谜得以破解,人类揭开了分子生物学的时代帷幕!

沃森(左)、克里克(右)和DNA双螺旋,图片来源:Times

也正是在1953年,一个名叫王志珍的小女孩在上海市上海中学开始了她的中学生涯,没有想到多年以后的自己会成为研究蛋白质折叠的科学家。

1959年面临考大学的选择,王志珍看到了中国科学技术大学的招生简章:生物物理系培养学生运用包括数学、物理、化学、生物学、工程等跨学科知识研究生命现象。

被这个招生简章深深吸引的王志珍选择了中国科学技术大学生物物理系,开启了自己与生命科学的不解之缘。

拨云见月,破解蛋白质折叠的奥秘

当时,邹承鲁等科学家正在完成一项史无前例的壮举——人工合成胰岛素,这是人类首次人工合成蛋白质,也是几乎唯一一项登上中学生物教材的中国科学家原创成果。

可以毫不夸张地说,人工合成结晶牛胰岛素的成功,是我国在基础研究中取得的重大成就,在国际上彰显了我国科学家的智慧和能力

人工合成牛胰岛素的空间结构,图片来源:中国科学院

值得注意的是,当时邹承鲁等人成功地解决了将天然胰岛素的A链和B链的重组问题,并从人工合成的A链B链得到了具有全部活性的结晶牛胰岛素。然而,他们却不清楚胰岛素的这两条肽链是如何折叠成正确的蛋白质结构,这其中涉及了“蛋白质折叠”问题。

1982年,从德国和美国访学回国的王志珍加入了邹承鲁先生的课题组,参加“胰岛素A、B链相互作用及重组研究”。他们运用各种生物物理和生物化学方法研究胰岛素A、B链和各种化学修饰的A、B链在不同的溶液条件下的相互作用。此时,王志珍运用蛋白质二硫键异构酶催化A、B链生成天然胰岛素的作用。

蛋白质二硫键异构酶作用于蓝色箭头所指的二硫键

经过十年的研究工作,他们总结出胰岛素分子折叠的重要观点:胰岛素A、B链本身已经具有一定的结构,并含有形成天然胰岛素正确结构的全部信息,能在溶液中相互识别和相互作用,从而导致三个二硫键 (两个链间二硫键和一个链内二硫键) 正确配对,形成结构最稳定的天然胰岛素分子。由此阐明从化学合成的胰岛素A链和B链生成天然胰岛素分子的蛋白质折叠规律。

说起“蛋白质折叠”,很多人可能并不清楚。蛋白质是一类生物大分子,由20种氨基酸以肽键连接成肽链,经过在空间盘旋卷曲,折叠成为特定的三维空间结构。在细胞中,一条多肽链带着由遗传密码指定的序列,像一条弯弯扭扭的链条从核糖体中释放出来,在分子伴侣折叠酶的帮助下或靠它自己,达到其特有的三维结构,行使其生物学功能。

蛋白质的折叠过程,图片来源:网络

蛋白质是生命活动的主要承担者 ,如果蛋白质折叠发生错误,会造成结构异常,那么人就可能得病。而分子伴侣就是细胞中执行确保蛋白质正确折叠的机制。十分有趣的是,分子伴侣的英文——Chaperone的原意恰恰是指负责监管、教育和规范年轻未婚少女行为的女性。我们可以想象,细胞中的分子伴侣就像妈妈一般循循善诱,帮助未折叠的“肽链小姑娘”成为一名成熟、端庄且能力出众的“蛋白女士”,让她们去发挥各种作用。

潜心钻研,勇攀生命科学高峰

之后,王志珍独立领导的实验室提出“蛋白质二硫键异构酶既是酶又是分子伴侣”的假说,为此假说提供了实验支持;并进一步提出该酶是氧化还原调控的“分子伴侣”。他们的这些观点已被国际学术界广泛接受。

细胞中的生命活动往往会涉及一个连续、复杂的生物学过程,正如你去学校的路上,要经过小区门口,在公交站或地铁站等车,最后走进校门进入教室,这些上学的必经之地如同生物学过程中一个个关键节点。

王志珍及其研究团队研究了真核细胞催化蛋白质氧化折叠的主要通路的两个重要分子——内质网中巯基氧化酶Ero1蛋白质二硫键异构酶,破解内质网蛋白质氧化折叠通路及其调控机制。

值得注意的是,内质网氧化还原稳态的维持与人类健康密切相关。近年来,王志珍团队的年轻科学家们把研究拓展到细胞衰老及相关疾病 (如心血管疾病,癌症等) 过程中内质网氧化还原平衡的变化,鉴定发生变化的内质网关键酶和分子伴侣,并阐明这些分子如何参与调控内质网氧化还原动态平衡从而影响衰老和相关疾病的分子机理。筛选和研究能改善内质网稳态从而促进人类健康的小分子药物。

内质网,图片来源:NIH

致力公平,为女性科研工作者发声

在各种公开活动和节目中,我们经常会见到很多科学家叔叔爷爷的身影,却很少见到科学家阿姨奶奶。实际上,在大学本科、硕士和博士阶段,男女比例基本维持在1:1,甚至在生命科学、医学等领域女生会更多。然而,越往后发展,女性就越来越少,女性教授比例只有15%左右,而女性院士比例仅有5%左右。

女科学家去哪儿了?”是结构生物学家颜宁教授在央视一档名为《开讲了》的节目中提出的问题。与此同时,在浙江大学生命科学研究院王立铭教授也在一项名为《消失的女生:国内学术机构性别问题调查分析报告》调查研究中提出了类似的问题。

毫无疑问,女性在家庭中往往要承担更多的责任,并且还会受到生育和哺乳的影响。不仅如此,2020年2月18日发表在《美国科学院院刊》上的一篇论文指出,女性科研人员在不同年龄段都面临几乎一致的额外退出风险。

证据表明,女性比男性承担了更多的家务,图片来源:Nature

因此,如何改变学术界的性别差异等现象是一个十分尖锐、复杂且困难的社会性问题。对此,王志珍一直积极建言献策,致力于为女科技工作者争取更公平有利的事业环境

王志珍 曾在访谈中说道:“其实女性跟男性在智力方面是完全一样的,从生物学上讲是完全一样的。最重要的是,女性还得要自尊、自信、自强、自立,你可以做到和男性完全一样的事情,甚至于可以做得更好。因为女性更加负责任,更加自律,更加踏实有韧性!”

王志珍在“生命科学中的女性”论坛中演讲,图片来源:新华网

2013年12月7日,中国女科技工作者协会第三次全国会员代表大会在北京召开,在此次大会上王志珍当选为新一任会长。考虑到女性的生育和哺乳时间,中国女科技工作者协会等建议将女性科研工作者获得资助或奖励的年限推后两到三年。如今这一建议已得到广泛实施,并获得显著成果。

兴趣使然,为科学事业奉献终身

德国哲学家莱布尼茨曾说过“世界上没有完全相同的两片树叶”。每个人都有着与众不同的兴趣和天赋,有的人具有音乐天赋,有的人擅长逻辑推理,而有的人偏偏对数字特别敏感。做自己喜欢的事情,做适合自己的事情,才能做得高兴,做得有效率,做出成就感。

中学时代的王志珍喜欢数理化,梦想将来做科学研究。她认为家长应该尊重孩子的兴趣和选择,千万不能人云亦云,强迫孩子做不喜欢的事,必将适得其反。孩子应该在快乐中成长,对大自然充满兴趣,在自由中探索。学校要寓教于乐,负责对学生的德智体美全面发展的教育,不能把教育推给家长。各种辅导班培养不出国家真正需要的创新人才。

对于如何培养科研专业人才,王志珍表示:“首先是个人的兴趣,有了兴趣就有能力钻研,持之以恒就能达到目的。从国家层面来说,我们还是要培养孩子的独立思考能力。孩子不应该只会服从,只相信书本,只相信别人说的,一定要培养质疑的精神,批判的精神。”

王志珍,图片来源:网络

因兴趣而热爱,在生命科学领域不断攀登高峰,在王志珍院士身上,我们看到了一个为科研奋斗不息、淡泊名利、自强不息的当代女科学家!



 

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二硫键异构酶,蛋白质,胰岛素,序列,基因,结构

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