TACA靶向治疗进展:CAR-T和双抗

2021
05/22

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BiG生物创新社
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免疫治疗成功的一个关键因素是尽量减少潜在毒性和副作用。

— 前言 —

肿瘤相关糖类抗原(Tumor-associated carbone antigens,TACAs)是一类极具吸引力的抗肿瘤免疫治疗抗原,在肿瘤细胞过度表达。其中两种重要的TACA:神经节苷脂(GD2)和糖蛋白粘蛋白1(MUC1)是目前肿瘤免疫治疗研究的热点。


目前,全球已获批三款GD2抗体药物,2015年3月,Unituxin (dinutuximab)获得FDA批准用于高危神经母细胞瘤患儿的一线治疗。2017年5月,第二款GD2抗体dinutuximab beta被EMA的批准用于12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者的治疗,商品名为Qarziba。百济神州从EUSA Pharma引进了Qarziba(迪妥昔单抗),2020年9月29日,这款药物上市申请拟纳入优先审评。2020年11月25日,靶向GD2的第三款单克隆抗体Naxitamab获批用于治疗神经母细胞瘤。


除了单克隆抗体外,嵌合抗原受体(CAR)T细胞和双特异性抗体(BsAb)是另外两个治疗癌症极富前景的发展方向,近年来,以GD2和MUC1为靶向的CAR-T细胞和BsAb的研究也取得了令人瞩目的进展。



GD2和MUC1




神经节苷脂GD2是一种含N-乙酰神经氨酸的糖脂抗原,由5个单糖组成,通过神经酰胺脂质锚定在质膜的脂质双层上。


来源参考文献1 


正常组织中GD2的表达水平较低,但在神经母细胞瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、胶质瘤和肉瘤等各种类型的癌症中,这种弱免疫原性抗原的表达可达到每细胞107个分子。此外,GD2已被发现是乳腺癌干细胞的潜在生物标志物。GD2可诱导酪氨酸磷酸化,激活多种激酶途径,导致癌细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。


MUC1是表达在肺、乳腺、胰腺、肾脏、卵巢、结肠和其他组织的上皮细胞层上的高分子量糖蛋白,用于保护这些暴露于外部环境中的细胞。MUC1由MUC1-N和MUC1-C两个亚基组成,在细胞表面形成稳定的非共价复合物。


来源参考文献1 


MUC1-N包含可变数量的20个氨基酸串联重复序列(VNTR),在正常细胞中每个VNTR的丝氨酸或苏氨酸残基上高度糖基化。然而,在癌细胞上,由于糖基转移酶表达的改变,肿瘤相关MUC1被短聚糖优势修饰,包括Thomsen nouveau(Tn)、唾液酸Tn(STn)、Thomsen Friedenreich(Tf)和唾液酸T(STf)。在糖基化作用下,MUC1可以暴露胞外区隐藏的表位,从而使抗体与肿瘤选择性结合。


TACA靶向CAR-T




GD2-CAR-T  


过继转移CAR-T细胞是一种很有前途的免疫治疗策略,可以独立于MHC治疗癌症。由于GD2在实体瘤, 特别是神经母细胞瘤中的高表达和重要性,抗GD2-CAR-T细胞免疫治疗已被广泛应用于神经母细胞瘤临床研究,下表列出了近5年GD2-CAR-T的临床实验


来源参考文献2 


为了进一步维持GD2-CAR T细胞的存活,额外的刺激分子如白细胞介素-15(IL15)被纳入到CAR结构中。包含IL-15的GD2-CAR.15 T细胞在控制肿瘤生长方面更有效,总输注的T细胞数较少,并且在再激发实验后提高存活率。GD2 CAR.15 T细胞的进一步临床试验(NCT03294954)正在进行中。

为了提高CAR-T细胞治疗的安全性,一种方法是建立可诱导的自杀基因。诱导型半胱氨酸蛋白酶9(iCasp9)自杀基因被整合到GD2-CAR-T细胞的CAR中。iCasp9在基础表达水平没有毒性,小分子二聚体药物诱导细胞表达iCasp9,导致转导细胞迅速发生凋亡。表达CAR的活化细胞被优先杀死,提供了一个安全开关。



MUC1-CAR-T  


目前市场上对MUC1的开发主要有这几类:抗体类治疗、ADC药物、偶联放疗药物、CAR-T方向和疫苗,CAR-T细胞研究在clinicaltrials注册的有6家,全部在国内。

来源clinicaltrials 



TACA靶向双抗




GD2靶向双抗  


最常见的基于TACA的双抗是与CD3抗体相连的T细胞导向的双抗。一种BSAb是将人源化小鼠抗CD3单链抗体连接到抗GD2轻链抗体(hu3F8)的羧基端。


来源参考文献


hu3F8-BsAb对GD2+肿瘤具有很强的抑制作用,其选择性是正常组织的10万倍以上。hu3F8-BsAb在人源化小鼠模型中有效抑制肿瘤生长,具有较高的安全性。机制研究表明,除T细胞外,单核细胞在维持T细胞向肿瘤间质浸润、存活或增殖中也起着重要作用,并对hu3F8-BsAb的特殊抗肿瘤作用起着重要作用。


通过hu3F8单链抗体片段与抗CD3抗体HuOKT3单链抗体的串联融合,形成非IgG样抗GD2 BsAb。


来源参考文献1 


hu3F8-scBA对人神经母细胞瘤/黑色素瘤异种移植DKO小鼠的肿瘤生长具有明显的抑制作用。Hu3F8单链抗体的一个缺点是热稳定性较低,有待于进一步临床应用的验证。


BsAb也可应用于联合治疗,以提高疗效。一种GD2的BsAb,称为Surek,靶向GD2和CD3。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)是一种免疫检查点蛋白,与抗CTLA-4单抗联合治疗,Surek和抗CTLA-4单抗联合作用使B78-D14黑色素瘤小鼠的总生存率提高到90%,而单纯抗CTLA-4单抗组仅20%存活,单纯Surek组60%存活。



MUC1靶向双抗  


与基于GD2的BsAb相比,基于MUC1的BsAb的研究较少。两个BsAb,即MUC1× CD3和MUC1× CD28已有临床前研究。这两种BsAb在IL-12激活的杀伤细胞存在下,能够对肿瘤细胞显示出明显的细胞毒性。在小鼠肿瘤模型中,MUC1×CD3-BsAb能显著减缓人胆管癌细胞TFK-1的生长。


除了T细胞外,自然杀伤细胞(NK细胞)是另一种强力的效应细胞。将抗MUC1单域抗体与抗CD16抗体连接,设计出一种新型的非IgG样BsAb。该BSAb可以招募NK细胞有效杀伤表达MUC1的肿瘤细胞。在小鼠异种移植瘤模型中,BsAb对人结肠癌LS174生长具有显著的抑制作用。

 

— 小结 —  



由于TACAs在多种癌细胞上的过度表达,使其成为免疫治疗发展的重要靶点。抗TACA-CAR-T细胞和BsAb是TACA免疫治疗的重要方向,目前,已有多种靶向TACA的CAR-T和BsAb进入临床阶段,展现出强劲的治疗潜力。


免疫治疗成功的一个关键因素是尽量减少潜在毒性和副作用,关于TACA新的研究着重于发现实体肿瘤组织中TACA结构的独特表征,例如,9-O-乙酰化GD2神经节苷脂的表达仅限于肿瘤组织,而在正常组织中却没有发现。此外,与正常细胞相比,肿瘤中往往含有更多的N-羟乙酰神经氨酸。这些较罕见的结构可能为抗肿瘤免疫治疗提供更为具体的靶点,以提高治疗的安全性。 

 


参考文献:

1. Recent advances intumor associated carbohydrate antigen based chimeric antigen receptor T cellsand bispecific antibodies for anti-cancer immunotherapy. Semin Immunol. 2020February ; 47: 101390

2. ImmunotherapeuticStrategies for Neuroblastoma: Present, Past and Future. Vaccines 2021, 9, 43.

3. Clinicaltrials.gov




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关键词:
TACA,靶向治疗,母细胞瘤,免疫治疗,双抗,肿瘤,靶向,药物

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