TACA靶向治疗进展：CAR-T和双抗
免疫治疗成功的一个关键因素是尽量减少潜在毒性和副作用。
肿瘤相关糖类抗原（Tumor-associated carbone antigens，TACAs）是一类极具吸引力的抗肿瘤免疫治疗抗原，在肿瘤细胞过度表达。其中两种重要的TACA：神经节苷脂（GD2）和糖蛋白粘蛋白1（MUC1）是目前肿瘤免疫治疗研究的热点。
目前，全球已获批三款GD2抗体药物，2015年3月，Unituxin (dinutuximab)获得FDA批准用于高危神经母细胞瘤患儿的一线治疗。2017年5月，第二款GD2抗体dinutuximab beta被EMA的批准用于12个月及以上年龄高风险神经母细胞瘤患者的治疗，商品名为Qarziba。百济神州从EUSA Pharma引进了Qarziba（迪妥昔单抗），2020年9月29日，这款药物上市申请拟纳入优先审评。2020年11月25日，靶向GD2的第三款单克隆抗体Naxitamab获批用于治疗神经母细胞瘤。
除了单克隆抗体外，嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异性抗体（BsAb）是另外两个治疗癌症极富前景的发展方向，近年来，以GD2和MUC1为靶向的CAR-T细胞和BsAb的研究也取得了令人瞩目的进展。
GD2和MUC1
神经节苷脂GD2是一种含N-乙酰神经氨酸的糖脂抗原，由5个单糖组成，通过神经酰胺脂质锚定在质膜的脂质双层上。
来源参考文献1
正常组织中GD2的表达水平较低，但在神经母细胞瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤、胶质瘤和肉瘤等各种类型的癌症中，这种弱免疫原性抗原的表达可达到每细胞107个分子。此外，GD2已被发现是乳腺癌干细胞的潜在生物标志物。GD2可诱导酪氨酸磷酸化，激活多种激酶途径，导致癌细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。
MUC1是表达在肺、乳腺、胰腺、肾脏、卵巢、结肠和其他组织的上皮细胞层上的高分子量糖蛋白，用于保护这些暴露于外部环境中的细胞。MUC1由MUC1-N和MUC1-C两个亚基组成，在细胞表面形成稳定的非共价复合物。
来源参考文献1
MUC1-N包含可变数量的20个氨基酸串联重复序列（VNTR），在正常细胞中每个VNTR的丝氨酸或苏氨酸残基上高度糖基化。然而，在癌细胞上，由于糖基转移酶表达的改变，肿瘤相关MUC1被短聚糖优势修饰，包括Thomsen nouveau（Tn）、唾液酸Tn（STn）、Thomsen Friedenreich（Tf）和唾液酸T（STf）。在糖基化作用下，MUC1可以暴露胞外区隐藏的表位，从而使抗体与肿瘤选择性结合。
TACA靶向CAR-T
GD2-CAR-T
过继转移CAR-T细胞是一种很有前途的免疫治疗策略，可以独立于MHC治疗癌症。由于GD2在实体瘤, 特别是神经母细胞瘤中的高表达和重要性，抗GD2-CAR-T细胞免疫治疗已被广泛应用于神经母细胞瘤临床研究，下表列出了近5年GD2-CAR-T的临床实验：
来源参考文献2
MUC1-CAR-T
目前市场上对MUC1的开发主要有这几类：抗体类治疗、ADC药物、偶联放疗药物、CAR-T方向和疫苗，CAR-T细胞研究在clinicaltrials注册的有6家，全部在国内。
来源clinicaltrials
TACA靶向双抗
GD2靶向双抗
最常见的基于TACA的双抗是与CD3抗体相连的T细胞导向的双抗。一种BSAb是将人源化小鼠抗CD3单链抗体连接到抗GD2轻链抗体（hu3F8）的羧基端。
hu3F8-BsAb对GD2+肿瘤具有很强的抑制作用，其选择性是正常组织的10万倍以上。hu3F8-BsAb在人源化小鼠模型中有效抑制肿瘤生长，具有较高的安全性。机制研究表明，除T细胞外，单核细胞在维持T细胞向肿瘤间质浸润、存活或增殖中也起着重要作用，并对hu3F8-BsAb的特殊抗肿瘤作用起着重要作用。
通过hu3F8单链抗体片段与抗CD3抗体HuOKT3单链抗体的串联融合，形成非IgG样抗GD2 BsAb。
来源参考文献1
hu3F8-scBA对人神经母细胞瘤/黑色素瘤异种移植DKO小鼠的肿瘤生长具有明显的抑制作用。Hu3F8单链抗体的一个缺点是热稳定性较低，有待于进一步临床应用的验证。
BsAb也可应用于联合治疗，以提高疗效。一种GD2的BsAb，称为Surek，靶向GD2和CD3。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种免疫检查点蛋白，与抗CTLA-4单抗联合治疗，Surek和抗CTLA-4单抗联合作用使B78-D14黑色素瘤小鼠的总生存率提高到90%，而单纯抗CTLA-4单抗组仅20%存活，单纯Surek组60%存活。
MUC1靶向双抗
与基于GD2的BsAb相比，基于MUC1的BsAb的研究较少。两个BsAb，即MUC1× CD3和MUC1× CD28已有临床前研究。这两种BsAb在IL-12激活的杀伤细胞存在下，能够对肿瘤细胞显示出明显的细胞毒性。在小鼠肿瘤模型中，MUC1×CD3-BsAb能显著减缓人胆管癌细胞TFK-1的生长。
除了T细胞外，自然杀伤细胞（NK细胞）是另一种强力的效应细胞。将抗MUC1单域抗体与抗CD16抗体连接，设计出一种新型的非IgG样BsAb。该BSAb可以招募NK细胞有效杀伤表达MUC1的肿瘤细胞。在小鼠异种移植瘤模型中，BsAb对人结肠癌LS174生长具有显著的抑制作用。
由于TACAs在多种癌细胞上的过度表达，使其成为免疫治疗发展的重要靶点。抗TACA-CAR-T细胞和BsAb是TACA免疫治疗的重要方向，目前，已有多种靶向TACA的CAR-T和BsAb进入临床阶段，展现出强劲的治疗潜力。
免疫治疗成功的一个关键因素是尽量减少潜在毒性和副作用，关于TACA新的研究着重于发现实体肿瘤组织中TACA结构的独特表征，例如，9-O-乙酰化GD2神经节苷脂的表达仅限于肿瘤组织，而在正常组织中却没有发现。此外，与正常细胞相比，肿瘤中往往含有更多的N-羟乙酰神经氨酸。这些较罕见的结构可能为抗肿瘤免疫治疗提供更为具体的靶点，以提高治疗的安全性。
参考文献：
1. Recent advances intumor associated carbohydrate antigen based chimeric antigen receptor T cellsand bispecific antibodies for anti-cancer immunotherapy. Semin Immunol. 2020February ; 47: 101390
2. ImmunotherapeuticStrategies for Neuroblastoma: Present, Past and Future. Vaccines 2021, 9, 43.
3. Clinicaltrials.gov
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