暨南大学 · 陈功教授：为解决重大脑疾病探索神经再生的新途径：人类大脑修复新希望！ |【求实药谈】

Q：陈功教授，您研究人类大脑的修复领域已经几十年，是什么契机让您选择了这一个方向？

C：我在80年代于江苏省盐城中学就读高中时，我们的生物老师赵长胜就告诉我们21世纪将是生物学的世纪，更是脑科学的世纪。于是，我报考大学时就填了复旦大学神经生理学专业，从此一辈子和大脑研究结下了不解之缘，并且乐在其中！

陈功教授发表于《细胞神经科学前沿》杂志的论文

Q：2020年11月5日，您及您的团队在Front. Cell. Neurosci. 杂志上发表了题为：Development of Neuroregenerative Gene Therapy to Reverse Glial Scar Tissue Back to Neuron-Enriched Tissue 的研究论文，在医学界引起了轰动，解决了胶质疤痕这一世纪难题。您称这项技术为“神经再生型基因疗法”，可否为我们进一步谈谈这一技术未来的临床应用前景?

C：其实，我们在2013年底在线发表于Cell Stem Cell上的运用神经转录因子NeuroD1将小鼠大脑内源性胶质细胞原位直接转化为神经元的工作才是我们的开山之作，被Cell Stem Cell评为2014年度最佳论文，在国际上引起了很大的反响。

2014 年，我在华盛顿神经科学大会上主持了世界上首次“在体细胞转化” 的专题报告会，标志着再生医学领域的一个新的里程碑。去年发表的胶质疤痕逆转这一工作也是我们过去10年里发表的一系列工作中的代表作之一。

成年哺乳类动物的大脑里神经元死亡后不可再生，而胶质细胞会增生形成胶质疤痕，并且抑制神经再生，如何逆转胶质疤痕是一个世纪性难题。我们运用大脑原位神经再生技术将胶质疤痕里的胶质细胞通过表达神经转录因子NeuroD1直接转化成了神经元，把胶质疤痕组织逆转为神经组织，实现了历史性的突破。

胶质疤痕与众多的中枢神经疾病密切相关，比如因为车祸，摔伤，枪伤，撞击等等造成的大脑或者脊髓神经元的大量死亡常常伴随着胶质疤痕的形成。把胶质疤痕逆转为神经组织，就有望从根本上重塑神经环路，从而恢复失去的神经功能。因为我们开发了运用AAV腺相关病毒载体来递送NeuroD1，达到神经再生的目的，所以我们称这项新技术为“神经再生型基因疗法”。该疗法不仅对逆转胶质疤痕有效，而且对治疗各种神经退行性疾病包括老年痴呆症，帕金森综合症，亨廷顿舞蹈症，渐冻症，等等都有可能起到神经再生与修复的效果。我们已经相继报道了在小鼠的脑中风和亨廷顿舞蹈症模型上运用神经再生型基因疗法取得了很好的治疗效果。

2020年我们团队还在国际上首次发表了灵长类动物猕猴脑中风模型上大脑原位神经再生的里程碑工作，为将来的临床转化打下了坚实的基础。

陈功教授团队已发表一系列具有影响力的论文

Q：在进一步研究的过程中，这项技术是否有潜在的副作用或是有待进一步探索或攻克的难点？

C：神经再生型基因疗法是一种全新的疗法（First-in-class）。因为需要向大脑里直接注射腺相关病毒，所以病毒的副作用肯定是需要认真考虑的。我们目前致力于在灵长类大动物模型上探索病毒的合适剂量，从而把可能的毒副作用降到最低。该技术的最大难点可能还是如何在神经损伤区或者退行性病变区实现精准的神经再生并且最大化地弥补缺失的神经元，同时又不会再生出不需要的神经元。这种精准的神经再生还有许多工作要做。

神经再生型基因疗法在缺血性脑中风模型的成年猴子大脑中将胶质细胞直接转化为神经元

Q：AAV载体由于主要以游离体形式存在于非分裂的成熟细胞中的特性，一贯被认为是更安全的选择，是最有前景的基因治疗载体。但近年，AAV载体的安全性问题以及潜在致癌性受到了业内科学家广泛的讨论，您如何看待这个问题？您如何看待这一载体的应用前景？

C：我个人认为与其他病毒或者非病毒载体相比较，AAV载体目前仍然是一个高效且副作用较低的基因治疗载体。最近的一些安全性问题很大程度上是由于使用了过高的AAV剂量导致的。对于任何一种基因药或者非基因药，过高剂量都有可能导致安全性降低，这不奇怪。关于致癌性，我认为很大程度上是与AAV载体使用了通用型启动子，导致靶标蛋白在细胞里长期过表达有关。如果使用低剂量的AAV，靶标蛋白也不会长期过表达聚集，我认为AAV的安全性是可控的。

陈功教授团队最新发表的论文数据图：神经组织修复

Q：可否为我们透露您下一阶段的研究方向与重点领域？

C：我们的研究方向集中在神经退行性疾病，包括老年痴呆症，帕金森综合症，亨廷顿舞蹈症，渐冻症等，还有神经损伤包括脑中风，脑撞伤，脊髓损伤等等。