颠覆教科书!除了蛋白质和脂类,RNA也可以被糖基化修饰!

2021
05/21

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这些发现表明RNA生物学与糖生物学存在直接的联系,扩宽了RNA在细胞外生物学的作用。



已知糖基化是在各种酶的作用下,蛋白质或脂类附加上糖类的过程。这个过程起始发生在内质网中,最后在高尔基体中完成。如在糖基转移酶的作用下将糖转移至蛋白质,和蛋白质上的氨基酸残基形成糖苷键,最终形成糖蛋白。


而在2021年5月17日在Cell上发表的一篇题为Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells的研究颠覆了这个定义:除了蛋白质和脂类,RNA也可以被糖基化修饰!


图片来源:Cell官网


斯坦福大学著名化学生物学家Carolyn Bertozzi教授主导了这项研究,她说道:“这是分子生物学一项惊人的全新发现,细胞中确实存在着我们完全未知的生物分子途径。”在这项研究之前,科学上已知的糖修饰生物分子是脂肪(脂类)和蛋白质,而糖脂和糖蛋白普遍存在于动物、植物和微生物的细胞中,比如细胞膜中存在糖脂和糖蛋白,分别在细胞的结构组成和细胞识别中起重要作用,糖脂也是革兰氏阳性细菌菌膜的常见组成成分。


这种被糖基修饰的RNA被称为glycoRNA,它是以一小段核糖核酸(RNA)作为支架,连接着一种糖类分子——聚糖(glycan),是在细胞表面发现的常见碳水化合物。他们通过一系列化学和生化的方法,将一些不明显的“报告”化学物质附着在某种生物分子上,而这些生物分子在进行某些反应时会发光。研究者为许多不同的聚糖配备了“灯泡”,以观察糖所结合的生物分子以及与糖结合的生物分子在细胞内外的位置,最终发现了一种小的非编码RNA中带有富含唾液酸结构的聚糖,确定了哺乳动物使用RNA作为糖基化的第三个支架。并且确定这些glycoRNA不仅存在于哺乳动物中,小鼠、仓鼠、斑马鱼这些不同的生物中均广泛存在,这表明它们具有基本的重要功能。


(图片来源于Ryan Flynn的插图)图中展示了细胞表面的能被糖基化修饰的三种分子从左至右依次为糖蛋白(glycoprotein)、糖脂(glycolipid)、糖RNA(glycoRNA)。


这一发现归功于这项研究的第一作者波士顿儿童医院干细胞与再生医学助理教授Ryan Flynn,他的专业领域为RNA,并且对聚糖很少有了解,他作为博士后研究员来到了Bertozzi的实验室。而Bertozzi教授主要研究是聚糖,在过去的25年里,她一直致力于将边缘的糖生物学领域带入主流,也推进了糖的结构与蛋白质以及核酸是同等重要的看法。“如果你相信教科书的话,RNA和聚糖生活在两个不同的世界里。” Bertozzi教授提到。因为我们知道大多数RNA都存在于细胞核或者细胞质中,而聚糖则是在细胞膜结合的亚细胞结构。然而,令人意想不到的是,就是这一奇特的“碰撞“”反而激发起Flynn的兴趣 ,让他怀疑这两个世界是否真的有重叠呢?就是带着这个问题,Flynn发现了一种与唾液酸前体分子结合的标记糖,也发现了它与RNA之间的联系。


Bertozzi教授认为这些被聚糖修饰的RNA,即glycoRNA可能与自身免疫性疾病相关。


对活细胞的分析表明,大多数glycoRNA存在于细胞表面,并且与抗dsRNA抗体和Siglec受体家族相互作用。已知Siglec是一类经典的免疫球蛋白样凝集素,Siglec家族成员参与免疫细胞活化,增殖以及凋亡的调控,同时Siglec家族成员也参与免疫耐受的调控,并在自身免疫病、炎症反应以及肿瘤发生中起着重要的免疫调控作用。由于糖生物学作为人体重要的信号分子,对于炎症反应及肿瘤调控信号具有重要的作用,Siglec则通过识别含有唾液酸的糖链结构,介导细胞与细胞或病原体间的相互作用,在固有免疫和适应性免疫中发挥重要的调控作用。

      

总的来说,这些发现表明RNA生物学与糖生物学存在直接的联系,扩宽了RNA在细胞外生物学的作用。虽然glycoRNA的功能还尚不清楚,但是非常值得进一步研究,因为它们可能与导致身体攻击自身组织和细胞自身免疫性疾病相关。如患有狼疮的人的免疫系统靶向几种特定RNA,这些RNA可组成glycoRNA。


参考资料:

Ryan Flynn et al., (2021) Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.023

Stanford researchers make ‘bombshell’ discovery of an entirely new kind of biomolecule. https://news.stanford.edu/press/view/39564

Siglec家族--肿瘤免疫疗法新方向 https://www.sohu.com/a/332008906_120053838



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关键词:
糖基化,蛋白质,RNA,唾液酸

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