聚焦ASCO 2021，乳腺癌相关摘要抢先看！

SHR6390是恒瑞研发的口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，属于化药1类新药。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配SHR6390片或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

结果显示：中位随访10.5个月，相比安慰剂组，SHR6390片明显改善患者PFS超过8个月（分别为15.7 个月[95％CI 11.1-NR]vs7.2个月[95％CI 5.6-9.2]；HR=0.42 [95％CI 0.31-0.58]；P＜0.0001）。最常见的3或4级AE（发生率3％）为中性粒细胞减少症（84.2％vs 0％）和白细胞减少症（62.1％vs 0％）。 

恒瑞SHR6390片使HR阳性患者PFS得到显著改善，且安全性可控。SHR6390片或将成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的治疗选择。 

荣昌生物自主研发的RC48是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物。RC48以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞并与之结合，穿透细胞膜进入其内部，从而杀死癌细胞。

C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），共入组33例HER2阳性患者；C003 CANCER是一项开放标签、3个剂量队列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）Ib期研究，对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。

在数据截止时（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被登记并接受RC48-ADC治疗。70例患者（59.3%）为HER2阳性，48例患者（40.7%）为HER2低表达。基线时，77例患者（65.3%）发生肝转移，47例患者（39.8%）之前已接受了至少3次化疗。在HER2阳性亚组中：

• 1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）；

• 2mg/kg剂量的ORRs为42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）；

• 2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。

• 1.5mg/kg组的MPFS为4.0个月（95%置信区间为2.6、7.6）；

• 2mg/kg组的MPFS为5.7个月（95%置信区间为5.3、8.4）；

• 2.5mg/kg组的MPFS为6.3个月（95%置信区间：4.3、8.8）。

在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS为39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1、8.3）。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%置信区间：4.1,8.5）。

常见治疗相关不良事件(TRAE)为AST增加（64.4%），ALT增加（59.3%），感觉低觉不足（58.5%），白细胞数量减少（48.3%），中性粒细胞数量减少（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲劳（11.9%）为3级及以上。

总的来说，RC48-ADC在HER2阳性和HER2低表达亚组中表现出一致的疗效。2.0mg/kgQ2W比其他剂量水平显示出更有利的受益风险比。 

HER2阳性乳腺癌其侵袭性强，预后差。吡咯替尼作为一个全新TKI类抗HER2靶向药物，多项临床研究已证实吡咯替尼联合卡培他滨在HER2阳性MBC患者中有显著疗效，本研究旨在证明吡洛替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性BM患者中的疗效和安全性。

在此多中心II期试验（NCT03691051）中，入组的患者每天接受吡洛替尼400mg，卡培他滨口服1000mg/m2，每天两次14天，然后休息7天继续治疗，直到疾病进展或无法忍受的毒性。A组包括无放射性放疗BM的患者，B组包括全脑放疗或立体定向共形放疗后进行性BM的患者。主要终点为确认的中枢神经系统(CNS)客观反应率(ORR)。

2018年1月至2020年7月，共纳入78名女性患者。对于A组（n=59），中枢神经系统ORR为74.6%（95%置信区间：61.6%-85.0%）；对于B组（n=19），中枢神经系统ORR为42.1%（95%置信区间：20.3%-66.5%）。

截至2021年1月25日，A组的无进展生存率中位数为12.1个月（95%置信区间：9.0-14.7），B组为5.6个月（95%置信区间：3.4-10.7）。

最常见的≥3级不良事件为腹泻（23.1%[18/78]）、中性粒细胞数量减少（12.8%[10/78]）、白细胞数量减少（12.8%[10/78]）、贫血（9.0%[7/78]）、手足综合征（7.7%[6/78]）、高甘油三酯血症（6.4%[5/78]）和低钾血症（5.1%[4/78]）。

IMpassion 130研究是一项评价阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的关键3期研究，研究共计入组902例患者，按照1:1随机分组，分别接受阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗，直至疾病进展或毒性无法耐受。

该研究结果已经过数次数据分析，并在近两年的各大国际肿瘤学会议上报道。本次ASCO大会口头报道肿瘤微环境(TME)对其疗效的影响。结果发现：T药+白紫杉醇可以明显改善患者PFS，但其OS改善只存在于肿瘤浸润免疫细胞（IC）的 PD-L1 表达阳性（≥ 1% 认定为 PD-L1 阳性）基底细胞样免疫激活型（BLIA）亚组。 

PD-L1 IC +免疫炎性肿瘤和PD-L1 IC + BLIA肿瘤具有高度CIT敏感性，而LAR肿瘤可能对CIT具有抗性。这些数据还待研究人员们进一步研究和验证。 

PALOMA-3研究是一项国际随机，双盲，安慰剂对照试验。共入组521例HR + / HER2- 先前接受过内分泌治疗的乳腺癌患者。按2：1随机接受哌柏西利（125 mg /天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天）+氟维司群（剂量为500 mg，根据护理标准，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂+氟维司群。

结果显示：中位随访73.3个月后，与安慰剂相比，哌柏西利+氟维司群显著延长了患者无进展生存期（PFS）（单侧P <0.0001）；哌柏西利+氟维司群组5年OS率为23.3％（95％CI，18.7-28.2），而安慰剂组的5年OS率为16.8％（95％CI，11.2-23.3）；两组的安全性尚可。

sysucc-002是一项开放标签、非劣效性、3期、随机、对照试验。旨在比较曲妥珠单抗联合内分泌治疗或化疗一线治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌。患者被随机分配（1：1）接受曲妥珠单抗联合化疗（CT组）或内分泌治疗（ET组）。主要终点是无进展生存率，危险比(HR)的非劣效性上缘为1.35。

结果显示：在意向治疗人群中，CT组的中位PFS为14.8个月（95%CI 12.8-16.8），ET组为19.2个月（95%CI 16.7-21.7）（HR=0.88,95%CI 0.71-1.09；非劣效性<0.0001）。与ET组相比，CT组的中毒发生率明显较高，包括：白细胞减少（98[50%]vs6.6%）、恶心（93%[47%]vs24[12%]）、疲劳（47%[24%]vs31[16%）、呕吐（45[23%]vs12[6%]）、头痛（65[33%]vs24[12%]）和脱发（125[64%]vs8[4%]）。

由此可以看出，曲妥珠单抗加内分泌疗法在激素受体阳性和HER2阳性的转移性乳腺癌患者中临床疗效不亚于曲妥珠单抗加化疗，且毒性降低。曲妥珠单抗加内分泌治疗可提供更方便的治疗，且患者的治疗耐受性更佳。 

MONALEESA-3研究收录了726名激素受体阳性且HER2受体阴性晚期乳癌患者，按2:1比例随机进入治疗组与安慰剂组，治疗组给予瑞波西利(600 mg/天; 每三周停一周) 联合氟维司群（每4周肌肉注射500 mg），对照组给予安慰剂和氟维司群（每4周肌肉注射500 mg）。

结果显示：中位随访56.3个月后，瑞波西利+氟维司群显示出与安慰剂相比更明显的OS获益（分别为53.7个月vs 41.5 个月；HR=0.73；95％CI，0.59-0.90）；在1L和2L亚组中也观察到了瑞波西利组具有更明显的临床获益。 

卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在三阴性乳腺癌中已显示出其良好的抗肿瘤活性，在重症患者中观察到了52.6%的ORR率。FUTURE-C-PLUS研究评估了法米替尼(famitinib)联合卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌。

中位随访时间9.0个月，无进展生存期（PFS）和反应持续时间数据尚不成熟。有30名患者（62.5％）仍在接受研究治疗。9个月预估的PFS率为60.2％（95％CI，43.2％至77.3％）。3或4级不良反应是中性粒细胞减少（33.3％），贫血（10.4％），发热性中性粒细胞减少症（10.4％），血小板减少症（8.3％），高血压（4.2％），甲状腺功能减退（4.2％），蛋白尿（2.1％），败血病（2.1％）和免疫相关心肌炎（2.1％）。生物标志物分析结果表明，GSK3A体细胞突变可能具有预测免疫治疗反应的潜力。

将法米替尼加到卡瑞珠单抗和白蛋白紫杉醇上显示出有希望的抗肿瘤活性，作为一线治疗，对于IM亚型晚期TNBC患者具有可控的毒性。期待后续的研究成果。 

Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖；这一效果不受ESR1突变状态的影响。

入组的患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。在每个28天周期的第1至28天，患者接受10、30、90、100或250 mg GDC-9545。截止至2020年7月31日，平均剂量强度为98％；无不利事件（AEs）导致研究药物戒断；没有发生剂量限制毒性（DLTs）；未达到最大耐受剂量；安全性见下表。 

最常见的不良事件为：疲劳（22例21%）、关节痛（18例17%）和恶心（17例16%）；主要为1/2级。相关3级不良事件不常见。在所有剂量下都能观察到客观反应和CB。

总结：单剂给药耐受性良好，无DLT。不良事件通常等级较低，并与ETs的预期不良事件相一致。 

KAMILLA是T-DM1对HER2阳性晚期BC患者的开放性单臂3b期安全性研究（NCT01702571）。KAMILLA的治疗（安全性）人群包括2个队列：一个较大的全球队列1（n=2002）和一个较小的亚洲队列2（n=181[中国，n=154；泰国，n=15；印度尼西亚，n=12]）。入组的患者为化疗后HER2阳性，局部晚期BC患者，之前接受过抗HER2治疗或完成辅助治疗≤6个月。患者每3周静脉注射TDM1 3.6 mg/kg，直到疾病进展、同意退出或不可接受的毒性。

截至2019年7月31日，队列之间的基线特征基本相似。队列1的T-DM1暴露中值为5.6月（0-46），队列2为5.0月（0-31）。队列2中的整体G≥3 AEPI率比队列1高，主要是由于队列2中的G≥3 TCP率较高所致。队列1中≥3 TRAE的发生率为18.4％，队列2的发生率为48.6％，后者主要是由于TCP和血小板计数减少所致；任何级别的肺炎发生率分别为1.0％和2.2％。没有发现其他安全信号。两组的中位无进展生存期和总生存期相似。 

这些数据证实了之前在先前治疗过的BC患者的T-DM1 3期免疫不良试验的亚洲亚组中的观察结果。虽然亚洲组的G≥3 TCP率较高，但大多数事件完全一致。该研究结果加强了TDM1的风险利益比。