22年前他因基因治疗而死，整个行业因此停滞，如今，AAV基因治疗终于攻克了这种罕见遗传病

撰文 | 王聪

22年前的1999年，刚刚高中毕业的的18岁少年杰西·格辛格（Jesse Gelsinger），为了摆脱鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTC）带来的痛苦，决定接受宾夕法尼亚大学的一项基因治疗临床试验。

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症是一种罕见的X连锁遗传代谢病，由于编码鸟氨酸氨甲酰基转移酶的OTC基因突变，导致鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏，鸟氨酸与氨甲酰磷酸盐不能有效结合生成瓜氨酸，尿素循环受阻，体内氨蓄积，造成严重的脑损害及肝损害。

1999年9月13日，杰西被注射了携带正确的OTC基因的腺病毒，按设想，这些腺病毒会将OTC基因递送到杰西的肝脏中，进而让他恢复鸟氨酸氨甲酰基转移酶的表达。但没想到的是，当天晚上杰西就陷入高烧和深度昏迷，仅仅4天后的9月17日，在遭受了严重免疫反应和多器官衰竭后，杰西离开了这个世界，他也成为了世界上第一个因基因治疗而死的人。

之后的调查结果显示，这项临床试验的患者招募和知情同意环节存在严重伦理问题：研究人员明知这种腺病毒基因治疗在猴子实验中造成了严重肝损伤甚至死亡，却并未告知患者。

杰西的悲剧在医学伦理层面对基因治疗敲响了警钟。此后美国FDA开始严格审核基因治疗临床试验，当时基因治疗明星载体腺病毒也因此逐渐没落，整个基因治疗领域也因此开始了长达20年的沉寂。

Jesse Gelsinger（图左），Jim Wilson教授（图右）

主导这项腺病毒基因治疗临床试验的宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长 Jim Wilson 教授的实验室被关闭，还被禁止在2010年之前进行任何临床试验。之后 Jim Wilson 开始致力于寻找更安全的基因治疗载体，并发现和推广了腺相关病毒（AAV）载体。

随着2017年和2019年FDA先后批准了两款AAV基因疗法上市，让沉寂了20年的基因治疗领域开始复苏，如今全世界已有数百项AAV基因治疗临床试验正在进行中。

而就在上周，在美国基因与细胞疗法学会（ASGCT）线上会议上，Ultragenyx公司宣布其正在进行的基于腺相关病毒（AAV）的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTC）的基因治疗效果显著，11名接受治疗的患者中的大多数已经可以放开饮食限制并不在需要服药。

在这项AAV基因治疗中，11名患者接受了3种不同剂量的AAV注射，未发现有严重的安全性问题，尽管与其他AAV试验一样，某些患者的肝酶水平有所增加，但接受类固醇治疗恢复了正常。接受治疗后一年之内，三名患者体内的尿素水平恢复正常，不再需要特殊饮食或药物治疗。还有三名患者部分有效，他们可以将药物和饮食限制减少至少一半。

32岁的加拿大人乔什·麦奎林（Josh McQuillin）是其中一名接受治疗的患者，他在3年前接受了该基因治疗临床试验。如今他已经几乎完全摆脱了疾病的困扰。他表示，基因治疗彻底改变了自己的生活，让现在的自己可以像一个正常人一样生活，可以吃自己想吃的牛排和寿司，不再担心离医院太远，甚至可以自由旅行并去野外露营。

2019年，接受基因治疗一年后的乔什·麦奎林

杰西·格辛格（Jesse Gelsinger）的父亲保罗·格辛格（Paul Gelsinger）一直在关注着这这项临床试验，他对Ultragenyx公司勇于承担鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTC）的基因治疗研究表示肯定。

Ultragenyx公司计划在今年晚些时候启动3期临床试验。但是，对于患有严重鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTC）的婴儿，该治疗方法只能暂时解决问题，因为随着婴儿的成长，其分裂的肝细胞将逐渐失去基因治疗转入的正确的OTC基因。

为了解决这个难题，Jim Wilson 实验室现在正在研究使用CRISPR基因编辑技术修复OTC基因，以期带来持久而又彻底的治疗方案。

1999年，杰西在决定接受基因治疗前，跟自己的父亲说，最坏的结果不过就是死亡，但这可能会帮助医生找到拯救其他患者的方法。

杰西的悲剧在医学伦理层面对基因治疗敲响了警钟，也促使了腺相关病毒病毒（AAV）的发现和应用，也正如杰西当年说所的，他最终帮助了医生找到拯救其他患者的方法。

参考资料：

https://www.sciencemag.org/news/2021/05/decades-after-tragic-failure-gene-therapy-successfully-treats-rare-liver-disease

https://www.ultragenyx.com/pipeline/dtx-301-for-otc/