妈妈如何影响子女身高、寿命?剑桥科学家找到新证据,或有望帮助后代长高、长寿

2021
05/20

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母亲的线粒体 DNA 还会影响后代的身高和寿命。

撰文:ZS  编审:王新凯
排版:王落尘


近日,剑桥大学的研究人员对 35 万人的生物数据进行分析后发现,母亲的线粒体 DNA 变异与后代 2 型糖尿病、多发性硬化等多种常见疾病风险升高密切相关。同时,母亲的线粒体 DNA 还会影响后代的身高和寿命。


该研究以 “An atlas of mitochondrial DNA genotype–phenotype associations in the UK Biobank” 为题,发表在最新一期的 Nature Genetics 杂志上,剑桥大学临床神经科学系 Patrick F. Chinnery 教授以及公共卫生与初级保健系教授 Joanna M. M. Howson 教授共同领导了这项研究。



对于这一研究,Howson 教授表示,“除了线粒体疾病,我们通常不会将线粒体 DNA 变异与常见疾病联系起来。但现在我们已经证明,人类从母亲那里继承的线粒体 DNA 会影响一些疾病的风险,例如 2 型糖尿病、多发性硬化、腹主动脉瘤等等。”

人类线粒体 DNA 与疾病

众所周知,构成人类基因组的几乎所有的遗传物质都储存于细胞核内,细胞核中的 DNA 编码不同的蛋白质使人类拥有不同的特征,协助人体完成不同的工作。


而细胞中的线粒体主要是为细胞提供能量,线粒体通过将葡萄糖等营养物质转化成 ATP 来实现为细胞供能的目的。与此同时,线粒体中还包含极少量的 DNA,人们称之为线粒体 DNA,其含量仅占人类基因组的 0.1%,并且只能通过母亲传递给后代。


人类线粒体基因组结构十分紧凑,仅由 16569 个碱基对组成,其中约 95% 的 DNA 序列用于编码 13 种蛋白质、22 种转移 RNA 和 2 种核糖体 RNA,这些物质是线粒体氧化磷酸化和 ATP 生产所必须的物质。此前的研究表明,虽然线粒体 DNA 仅占人类基因组的 0.1%,但是其异常仍有可能导致一些严重的疾病。



线粒体疾病是由于各种原因使线粒体 DNA 或细胞核 DNA 发生基因突变,使线粒体内酶功能缺陷,ATP 合成障碍,不能维持细胞的正常生理功能产生氧化应激,使氧自由基产生增加,诱导细胞凋亡。部分线粒体病仅累及单个器官,如 leber 遗传性视神经性病变仅累及眼睛,但常见的线粒体病往往累及多个器官,且大多表现出肌肉和神经病变。


线粒体疾病可发生在任何年龄中,核基因突变引起的线粒体病多在幼年发病,而线粒体 DNA 引起的线粒体病多在儿童期后期或成人期发病。其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式,又称核外遗传。


目前,人们已经清楚的知道,线粒体 DNA 突变会诱发一些罕见的疾病,从而导致严重残疾,例如 MELAS 综合征、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维、Leber 遗传性视神经病以及线粒体 DNA 缺失综合征等等。然而,对于某些常见的疾病,例如二型糖尿病、肝肾功能异常等等,虽然有一些小的研究发了线粒体 DNA 与之相关,但是人们无法复制其发现,证据并不完整。

大规模线粒体 DNA- 性状关联研究

在剑桥大学的研究人员看来,此前人们尚未发现线粒体 DNA 变异与常见疾病之间的关联,主要原因在于,常见疾病的病因较为复杂,而人们对复杂性状和线粒体 DNA 关联研究的能力不足。因此,此前虽有学者对线粒体 DNA 与常见疾病之间的关系进行了研究,但是往往得出相互矛盾的结论,且研究难以重复。


为了克服这一障碍,剑桥大学的研究的团队开发了一种新的模型,用于研究线粒体 DNA 和人类疾病特征的关系,并对英国生物数据库中的 358000 名志愿者生物数据进行了系统分析。


结果发现,线粒体 DNA 不仅会导致一些罕见病,对于 2 型糖尿病、多发性硬化、肝肾功能、腹主动脉瘤、血细胞计数、寿命、身高等人类常见疾病和特征都有显著的影响。事实上,此次实验中,研究人员一共发现了 260 种新的线粒体 DNA 相关表型。



关于线粒体 DNA 对于人类疾病的影响有几种可能的解释,一是之前提过的线粒体 DNA 变化导致能量生产的差异。但是研究小组倾向于一种更复杂的解释,即线粒体 DNA 变异不仅影响能量生产,还会影响机体复杂生物途径。


一般来说,后代的核 DNA 一半来自父亲一半来自母亲,而线粒体 DNA 完全是从母体处继承的。这表明,细胞核 DNA 和线粒体 DNA 之间应该是独立继承,二者之间不存在任何关联的。然而,在实验中研究人员发现,二者的遗传具有明显的相关性,也就是说线粒体 DNA 和核 DNA 是彼此相互作用不断进化的。


例如,ATP 是由线粒体内的一组蛋白质产生的,整个 ATP 生产的过程中涉及 100 多种蛋白质,其中 13 种由线粒体 DNA 编码,其余部分由核 DNA 编码。因此,实际上 ATP 生产过程中的蛋白质是由两个不同的基因组产生的,它们需要在细胞内互相配合。


显然,如果后代遗传自母亲的线粒体 DNA 和父亲的核 DNA 不兼容,那么线粒体 ATP 的生成则必定会受影响,这可能会缓慢但持久的影响一个人的健康和生理状况。从进化的角度来看,这一过程显然是不利的。相反,进化可能会鼓励更加匹配的结合,这样的结合者更健康、寿命更长,在生存上也更具优势。



近年来,线粒体移植疗法逐渐发展为一项炙手可热的技术,它使科学家能够用供体母亲的线粒体替代有缺陷母亲的线粒体,从而防止其后代患上危及生命的线粒体疾病。


对此,本文的通讯作者 Chinnery 教授表示,“看起来,我们的线粒体 DNA 在某种程度上与我们核 DNA 相互匹配,我们不能随意交换线粒体 DNA,就像不能随意输血一样。幸运的是,目前已有科研团队在探索线粒体移植疗法的可行性。


总的来说,这一研究首次发现了线粒体 DNA 在多种人类常见疾病的关键作用,对于帮助人类了解线粒体遗传结构以及与核遗传物质之间的相互作用至关重要。本研究提供的线粒体 DNA 突变特征与相关表型集,也为将来线粒体基因组的研究奠定了基础。


参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00868-1

https://www.cam.ac.uk/research/news/mothers-can-influence-offsprings-height-lifespan-and-disease-risk-in-unexpected-ways-through-their


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关键词:
线粒体病,科学家,DNA,细胞核,基因组,蛋白质,寿命

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