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Nature子刊：任兵团队揭示CTCF介导的转录绝缘机制

2021-05-19 生物世界

研究人员一直不太清楚CTCF的序列环境和它所行使的绝缘子功能有怎样的联系，绝缘子能否建立拓扑结构域边界也存在着争议。

11锌指蛋白CTCF是个高度保守的转录因子并且广泛结合基因组中不同位置。CTCF在基因组中行使相当多样的功能，既可以作为激活因子也可以作为绝缘子并且可以调控染色质的三维结构。

研究人员一直不太清楚CTCF的序列环境和它所行使的绝缘子功能有怎样的联系，绝缘子能否建立拓扑结构域边界也存在着争议。

2021年5月17日，美国加州路德维希癌症研究所任兵教授团队在 Nature Genetics 期刊发表了题为：CTCF mediates dosage- and sequence-context-dependent transcriptional insulation by forming local chromatin domains 的研究论文。

研究团队利用小鼠胚胎干细胞中的 Sox2 基因位点建立了一个染色质环境中的绝缘子报告系统。这个报告系统用另外一个等位Sox2基因作为内源参照来控制实验差异，从而可以系统地比较不同CTCF结合序列的绝缘子功能并分析其遗传依据。

任兵教授为该论文的通讯作者，黄辉博士为第一作者。

研究团队利用这个系统比较了不同的CTCF结合序列。单个CTCF结合序列即便是存在于拓扑结构域的边界上通常也只有微弱的绝缘子效应。将多个CTCF结合元件顺式安排在一起可以提供更强的绝缘功能，表明CTCF绝缘子在阻隔增强子功能上具有协同效应。

另外作者比较了位于拓扑结构域边界上的和边界外的CTCF结合元件，发现CTCF的核心基序附近的序列而非核心基序本身决定了CTCF结合元件的绝缘子效应。进一步分析发现，CTCF的第9-11个锌指可能结合核心基序上游10bp左右的短序列从而行使绝缘子功能。

最后作者利用染色质构象捕获技术和多重荧光原位杂交技术充分证明了强绝缘子能够形成拓扑结构边界并减少增强子和目标基因的接触。

另外，绝缘子通过和Sox2增强子以及Sox2基因相互作用改变整体的染色质结构。即使是没有显著增大Sox2增强子和Sox2基因的物理距离，这种结构上的改变也可以影响增强子功能从而减少Sox2的表达。

作者构建了极好的控制实验，在原位染色质条件下揭示了序列环境如何调控绝缘子功能并研究了绝缘子如何改变染色拓扑结构从而影响转录。CTCF9-11锌指和上游序列如何影响环挤出过程以及是否存在其他转录因子协同CTCF介导的绝缘子效应都需要进一步的工作来回答。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00863-6

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绝缘子,染色质,转录,序列,边界,基序,功能,论文,基因

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