纳米药物,已在癌症领域崭露头角

2021
05/19

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求实医药
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3月31日,国家药品监督管理局药品审评中心对3项纳米药物相关技术指导原则公开征求意见:《纳米药物质量控制研究技术指导原则(试行)》,《纳米药物非临床安全性研究技术指导原则(试行)》和《纳米药物非临床药代动力学研究技术指导原则(试行)》。随着监管标准在征求意见后陆续实施,无疑为未来国内纳米药物研发铺平道路。


近年来,纳米药物在多个治疗领域的广泛得以应用,尤其是在肿瘤领域,纳米药物的使用大大提高了常见抗癌药物的安全性和疗效。基于纳米技术的纳米药物和递送系统的主要优点是有效靶向,延迟释放,延长半衰期和降低全身毒性反应。与这些药物的传统给药方式相比,纳米药物的使用已显著改善了药物向靶标的输送。

自1995年FDA批准第一种纳米药物起,一些用于治疗癌症的纳米药物陆续在全球获批上市,其中脂质纳米颗粒制剂的应用最为广泛,其作用主要是基于血管渗透性和保留(EPR效应)。目前全球批准癌症领域纳米药物见下表(注:本表仅列出癌症适应症纳米药物,其他适应症暂没统计于该表)。

脂质纳米颗粒,如脂质体、固体脂质纳米颗粒和纳米脂质载体,是目前研究的热点。这些脂质纳米颗粒可以运输疏水和亲水分子,表现出极低或无毒性,并通过较长的半衰期延长药物的持续时间以及进行药物的控释。下面介绍几款典型的已批准纳米脂质体药物。

Doxil(PEG化多柔比星脂质体)


 

杨森的Doxil(聚乙二醇化多柔比星脂质体)是于1995年经FDA批准的第一种纳米药物,用于治疗转移性卵巢癌和卡波西肉瘤。该药物旨在平衡多柔比星的疗效和毒性。Doxil的多柔比星被包裹在聚乙二醇(PEG)化粒径为80-90 nm单层脂质体中。这种设计可延长药物在血液中停留的时间,促使更多的药物到达癌细胞。多柔比星由于其累积的心脏毒性而引起严重的问题,而聚乙二醇化脂质体多柔比星比常规多柔比星具有更少的副作用,主要是通过将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG(DSPE-PEG)连接到氢化大豆磷脂酰胆碱和胆固醇的磷脂双层上获得。

Mvocet(多柔比星脂质体)


 

梯瓦的Mvocet是一种非聚乙二醇化枸橼酸多柔比星脂质体,可用于治疗转移性乳腺癌。Myocet的药代动力学特征不同于阿霉素,这导致治疗指数的改善(较少的心脏毒性和相同的抗肿瘤活性)。已经确定,接受Mvocet治疗的乳腺癌患者中阿霉素的清除率要低5-9倍。其分布体积比接受普通阿霉素的患者低约10-25倍。同时,半衰期为16至50小时,比传统的阿霉素的半衰期明显更长。尽管Myocet和Doxil在脂质体中包含相同的药物,但是它们在脂质组成,大小,加载方法,血浆和组织中的不同分布特征以及不同的剂量和安全性特征方面有所不同。当然,这两种药物不是生物等效的。

DepoCyt(阿糖胞苷脂质体)


 

DepoCyt(阿糖胞苷脂质体)是使用缓控释脂质体平台“DepoFoam”制备的阿糖胞苷的缓释脂质体组合物。与常规的单层或多层脂质体不同,DepoFoam是一种多囊泡系统,其中包含数百个由脂质双层隔开的充满水的隔室。这种纳米结构可以封装大量药物,并可以延长药物的释放时间。已证明使用DepoCyt会延迟阿糖胞苷的释放,时间可持续数天至数周:半衰期超过80小时,而非胶囊化阿糖胞苷则为4小时。

Marqibo(长春新碱脂质体)


 

Marqibo是基于鞘磷脂和胆固醇的硫酸长春新碱脂质体注射剂,旨在克服常规长春新碱的剂量和药代动力学限制。长时间暴露于长春新碱细胞会增强其细胞毒性,因为暴露时间越长,越多的细胞会发生有丝分裂,在此期间长春新碱会显示出细胞毒作用。

力扑素(紫杉醇脂质体)


 

值得一提的是,力扑素(注射用紫杉醇脂质体)是由江苏省药物研究所、南京绿叶制药有限公司(原南京绿叶思科药业有限公司)共同研制的新型紫杉醇纳米脂质体抗癌制剂,于2003年4月在我国获批上市,用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌。该产品是我国药监局批准的第一个脂质体药物,也是国际首个上市的注射用紫杉醇脂质体药物。该药物独特的肿瘤和淋巴结靶向性以及较长的半衰期,能更好地发挥抗肿瘤作用,同时获得更好的安全性和耐受性。

总之,用于治疗肿瘤疾病的纳米药物是目前高端制剂研究的热门领域之一。随着该类药物广泛的临床前技术和临床经验积累,以及其有效性和安全性得到认可,纳米药物在诊断和治疗肿瘤学中的应用将会迅速扩大。


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关键词:
药物,纳米,脂质体,治疗,半衰期

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