Cell子刊：浙大吕志民团队揭示肿瘤细胞氧化应激调控的新机制

2021

05/19

生物世界

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在线粒体内存在大量的代谢酶，这些酶的琥珀酰化修饰的重要性如何？

谷氨酰胺是肿瘤细胞生长所必需的氨基酸，可通过以下三种途径促进肿瘤的发生发展：1）通过分解产生α-酮戊二酸，进入三羧酸循环中代谢而提供能量；2）提供生物大分子合成所必需的原料；3）产生还原型谷胱甘肽、NADPH，用以抵抗肿瘤细胞内高水平的活性氧。作为谷氨酰胺分解代谢的第一个酶，谷氨酰胺酶（GLS）主要存在于线粒体内，可以将谷氨酰胺分解为谷氨酸和氨。因其在肿瘤发生发展中的重要作用，GLS被认为是一个有价值的肿瘤治疗靶点，靶向GLS的药物现已进入临床试验。

琥珀酰化修饰是一种新近发现的蛋白翻译后修饰类型，其广泛存在于包括组蛋白在内的多种蛋白中。浙江大学吕志民课题组此前在 Nature（2017, PMID: 29211711）发文，首次发现了组蛋白琥珀酰化修饰的转移酶——KAT2A，其可以利用琥珀酰辅酶A作为底物，催化组蛋白H3 K79位点的琥珀酰化，进而促进促癌基因的转录及肿瘤的发生发展。

在线粒体内存在大量的代谢酶，这些酶的琥珀酰化修饰的重要性如何？以及琥珀酰化修饰的调控机制是什么？这些问题都有待进一步研究。

2021年5月14日，浙江大学转化医学研究院吕志民教授团队和中国海洋大学于日磊教授团队合作，在 Molecular Cell 期刊发表了题为：SUCLA2-coupled regulation of GLS succinylation and activity counteracts oxidative stress in tumor cells 的研究论文。

该项研究发现，在胰腺导管腺癌中呈现谷氨酰胺酶（GLS）高表达，相比于正常细胞，胰腺导管腺癌细胞的生长和存活对于谷氨酰胺代谢表现出更强的依赖性。重要的是，在GLS蛋白上也发现了琥珀酰化修饰，该修饰发生在K311位点，可由琥珀酰辅酶A直接介导。琥珀酰化修饰促进了GLS由单体向有活性的四聚体的转换，从而提高了其催化活性，增强了对谷氨酰胺的分解代谢。

琥珀酰辅酶A合成酶亚基β （succinyl-CoA synthetase ADP-forming subunit β, SUCLA2）是琥珀酰辅酶A合成酶复合体的一个组分，可以将琥珀酰辅酶A分解为琥珀酸和辅酶A。

研究发现，SUCLA2可以在线粒体内结合GLS，SUCLA2通过代谢反应降低了GLS周围局部的琥珀酰辅酶A的水平，从而降低了GLS的琥珀酰化修饰水平。而在氧化压力存在的条件下，激活的p38 MAP激酶介导了SUCLA2 S79位点的磷酸化，从而破坏了SUCLA2与GLS的相互作用，使SUCLA2与GLS解离，导致了GLS 周围局部琥珀酰辅酶A水平的升高，进而增加了GLS琥珀酰化修饰，促进了其活性。

激活的GLS增加谷氨酰胺分解和还原性物质的产生，从而对抗氧化应激，促进肿瘤细胞存活和肿瘤生长。在临床样本中也发现，SUCLA2 pS79和GLS K311琥珀酰化水平呈正相关，与胰腺导管腺癌患者的临床分期和不良预后呈正相关。

本研究揭示了GLS上的一种新型翻译后修饰—— 琥珀酰化，对于GLS活性的重要调节作用，并发现肿瘤细胞在氧化应激条件下，通过SUCLA2调控 GLS的琥珀酰化和酶活性，进而增强谷氨酰胺代谢水平。 该研究强调了小分子代谢物质 （如琥珀酰辅酶A） ，调控线粒体代谢活动和细胞氧化压力的新型机制，并将为肿瘤治疗新策略的开发提供新思路。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.04.002