用「胶质瘤」开启「神经系统肿瘤」之门（上）

还记得《解剖学》里让人晕头转向的4个脑室吗？

还记得《生理学》里钠钾钙以及各种复杂的转载蛋白吗？

还记得《神经外科》里永远也搞不清楚的偏盲，失语以及哪边瘫等等“疑难杂症”吗？

以上，种种都说明了神经系统的难，今天，咱们就用病理医生的视角，来剖析一下“可怕”的神经系统。

其实，神经系统的疾病有很多种，概括的讲，包括：先天畸形，脑血管病，外伤，脱髓鞘病，神经系统变性疾病，代谢障碍性脑病，感染性疾病以及肿瘤。所以，肿瘤只占到了很小的一部分。虽然是很小的一部分，但是细细说起来，从上皮组织的肿瘤到脑膜瘤，再到神经系统的生殖细胞肿瘤等等，它依然是庞杂的。显然，「胶质瘤」和「脑膜瘤」这两类最常见的肿瘤，就成为了掌握整个神经系统肿瘤体系的关键。

我们今天，就用「胶质瘤」打开神经系统肿瘤体系的大门！

* 因「胶质瘤」内容比较多，本篇文章主要讲述的是「胶质瘤」里的「星形细胞肿瘤」。

何为胶质瘤？WHO中给出的解释是：一组具有胶质细胞表型特征的神经上皮肿瘤的总称，是颅内最常见的原发性肿瘤。

所以，要想搞清楚何为胶质瘤，就必须得明白什么是「胶质细胞」，以及，它在神经系统里面到底扮演了什么样的角色？都包括什么？让我们一起“梦回”组胚看看吧！

在神经元与神经元之间，神经元与非神经元之间，除了突触部位以外，一般都被神经胶质细胞分隔，绝缘，以保证信息传递的专一性和不受干扰性。如下图：反映了神经元，毛细血管和神经胶质细胞的关系。

 

星形胶质细胞是最大的一种神经胶质细胞，胞体呈星形，核圆或卵圆形，较大，染色较浅，胞质内含有胶质丝。胶质丝参与了星形胶质细胞骨架的组成。星形胶质细胞发出的突起伸展填充在神经元胞体及突起之间，起支持和绝缘的作用。星形胶质细胞的有些突起末端扩展形成脚板，在脑和脊髓表面形成胶质界膜，或贴附在毛细血管壁上，构成血-脑屏障的神经胶质膜。它不仅可以产生神经营养因子，还可以在神经元损伤时增生，形成胶质瘢痕填补缺损。星形胶质细胞被分成两种，一是分布在白质的纤维性星形胶质细胞；二是分布在灰质的原浆性星形胶质细胞。下图为镀银染色下的星形胶质细胞，箭头所指部位为脚板。

 

少突胶质细胞分布于神经元胞体附近及轴突周围。胞体较星形胶质细胞少，核卵圆形，染色质致密，在镀银染色中少突胶质细胞突起较少，是中枢神经系统的髓鞘形成细胞（下图为少突胶质细胞与神经纤维的关系）。

 

小胶质细胞是最小的神经胶质细胞，其胞体细长或椭圆，核小呈扁平或三角形，染色深（如下图）。小胶质细胞是血液单核细胞迁入神经组织后演化而成的，当神经系统损伤时可转化为巨噬细胞吞噬死亡细胞的碎屑。

 

室管膜细胞衬覆于脑室和脊髓中央管的腔面，形成单层上皮样室管膜。室管膜呈立方或柱形。游离面有许多微绒毛，少数细胞有纤毛，其摆动有助于脑脊液流动。在脉络丛的室管膜细胞可产生脑脊液。

 

*脉络丛（如上图）：是第三，四脑室顶和部分侧脑室壁的软膜与室管膜直接相贴突入脑室而形成的皱襞状结构。室管膜细胞成为有分泌功能的脉络丛上皮。间质含丰富的有孔毛细血管和巨噬细胞。

 

周围神经系统的神经胶质细胞包括施万细胞和卫星细胞。施万细胞构成了周围神经系统的髓鞘，在无髓神经纤维中也存在，只是与有髓神经纤维的结构不同（如上图）。卫星细胞是神经节内包裹神经元胞体的的一层扁平形细胞，核圆或卵圆形，染色质浓密（如下图箭头所指）。

 

*神经节：是神经根上的膨大结构，内含神经元胞体群和平行排列的纤维束。分为脊神经节，脑神经节和自主神经节三种，神经节中的神经元被称为节细胞。

以上内容，对于了解「胶质瘤」已经足够了，但是，只是神经系统的一小部分内容，有兴趣的朋友们可以去翻翻书了解更多神经系统的组胚内容。

看完上面的内容，我们可以初步推断出胶质瘤是星形胶质细胞，少突胶质细胞，小胶质细胞和室管膜细胞增生而发生的肿瘤。那么是不是如我们推断的这样呢？让我们继续一探究竟吧。

组织学分级是预测肿瘤生物学行为的方法。在临床过程中，肿瘤分级是影响治疗方法的关键性因素，尤其在选择辅助放疗和特殊化疗方案时。在历史上对中枢神经系统比较有代表性的分级系统主要有Kernohan分级（1949年）、Ringertz分级（1951年）、第1-4版WHO分级系统。目前最常用的为第4版WHO分类分级系统，具体如下：

星形细胞瘤是由分化程度不一的星形胶质细胞构成，瘤组织内有丰富的胶原纤维。它的亚型们及WHO分级如下：

1.毛细胞型星形细胞瘤（I级）

2.毛黏液样星形细胞瘤（II级）

3.多形性黄色瘤型星形细胞瘤（II级）

4.弥漫型星形细胞瘤（II级）

5.间变型星形细胞瘤（III级）

6.胶质母细胞瘤（IV级）

虽然它们均属于星形细胞肿瘤，但是星形胶质细胞的形态不同，胶质纤维的多寡也不一致。不同部位的星形细胞肿瘤的病理也不一样。它们的生物学行为也不尽相同。

*这里说一个和WHO分级不完全相同的另一种分级方式——St.Anne/Mayo分级体系（考试会用到），分级依据如下：

1）核异性型

2）核分裂

3）血管内皮增生

4）坏死

肿瘤根据这4个依据，将星形细胞肿瘤粗略地分为I-IV级：

I级占0/4

II级占1/4，常为核的不典型性

III级占2/4，常为核异性和核分裂

IV级占3/4及以上

比较重要的免疫组化

在星形细胞肿瘤的诊断中，除了采用常规HE染色观察细白学形态学和组织学改变以外，免疫组化也扮演者非常重要的角色，尤其是GFAP与Vimentin的联合应用。

 

其中，GFAP（如上图）表达阳性的细胞提示趋于分化成熟的星形瘤细胞；而Vimentin表达阳性的细胞提示分化不成熟的星形瘤细胞。这两者的联合应用，为肿瘤肿瘤病理上的恶性程度提供了新的佐证。

Ki-67/MIB-1免疫组化来标记的增值指数随肿瘤组织病理分级的增高而增大，而且小肿瘤的增值趋于明显高于多形性瘤细胞区。为临床上判断星形细胞瘤的恶性程度以及预后提供了新的佐证。

 

定义：

毛细胞型星形细胞瘤（如上图）一种界限较清，缓慢生长，常发生于儿童和年轻人的囊性星形细胞瘤，具有双相组织学结构特点：含有Rosenthal纤维的密集的双极性细胞区（致密区）；含有微囊和嗜酸性颗粒小体/透明滴的疏松的多极性细胞区（疏松区）。

 

*Rosenthal纤维（如上图圆圈内所示）：是一种软木塞起子状强嗜伊红的透明团块。

大体：

肿瘤质软灰红色，有的病例瘤内囊状变性。可经蛛网膜下腔播散。

 

*透明滴（如上图）：是节细胞胶质瘤和多形性黄色星形细胞瘤的一种重要的诊断特征；但不一定存在于肿瘤组织中。

光镜：

毛细胞型星形细胞瘤具有低至中等细胞密度。核分裂象罕见（如上图箭头所示），偶见染色质浓染多形性的细胞核，肾小球样血管增生，梗死样坏死和软脑膜浸润，这些都不是恶变的表现（如下图：左侧为肾小球样血管增生；右侧为梗死样坏死）。

 

*为什么肾小球样血管不被认为是恶性依据？原因是：此处血管，基底膜或内皮细胞免疫组化染色阳性。所以，肾小球样血管不是恶性的特征。

转归：

毛细胞型星形细胞瘤被归类与WHO I级，大多数肿瘤的方向是「退行性变」，只有极少数的发展方向是「间变」。发生间变的毛细胞型星形细胞瘤被称为「毛细胞型星形细胞瘤，伴有间变特征」，多见于成人，其预后尚不明确。虽然目前诊断标准不统一，若出现以下特征需考虑伴有间变特征的毛细胞星型细胞瘤，如细胞丰富、浸润性生长、核分裂活跃和高Ki67增值指数、明显的细胞异型性及核多形性、栅栏状坏死。

毛细胞星型细胞瘤形态多样，若形态不典型，需结合免疫组化染色结果、分子检测结果（KIAA1549-BRAF融合、BRAF V600E突变）才能做出诊断。需要注意的是，毛细胞星型细胞瘤发生KIAA1549-BRAF融合比例不足70%，极少部分发生BRAF V600E突变。