【肾世图卷】Journal Club - 05期

???? 芬尼酮（Finerenone）是一种新型非甾体类、选择性盐皮质激素受体拮抗剂药物，其分子结构以及转录反应和螺内酯（spironolactone）/依普利农（eplerenone）等“经典”盐皮质激素拮抗剂不同。????????????

???? 该药的开发希望能够给患者提供目前盐皮质激素拮抗剂所具有的益处，同时减少高钾血症等相关的风险。

???? 在早期的研究中，芬尼酮已被证明能减少II型糖尿病肾病患者的蛋白尿。

???? FIDELIO-DKD是一项随机、双盲研究，即：Efficacy and Safety of Finerenone in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus and Diabetic Kidney Disease。

???? 研究对象：5734例II型糖尿病+CKD患者。

???? 入选标准：UACR为30至300mg/g，并且eGFR为25~60ml/min/1.73m2；或者UACR为300至5000 mg/g，并且eGFR为25~75 ml/min/1.73m²。

???? 研究方法：以1：1的比例随机分配受试者，接受芬尼酮（2833人）或安慰剂（2841人）治疗。

???? 终点指标：主要指标为eGFR下降>40％或者因肾病致死。次要指标还包括心血管事件（因心血管原因死亡，非致命性心肌梗塞，非致命性中风或因心力衰竭住院）。

???? 中位随访时间为2.6年，主要的终点事件在芬尼酮组发生的概率为17.8％（504人），在安慰剂组发生率为21.1％（600人）（危险比[HR]：0.82；95％置信区间[CI]：0.73至0.93；P=0.001）。这主要是由于eGFR下降> 40％的患者人数在芬尼酮组明显减少。????????????

???? 心血管事件的复合结果发生率分别为芬尼酮组13.0％和安慰剂组14.8％（HR：0.86；95％CI：0.75至0.99；P = 0.03）。在第4个月时，芬尼酮组的白蛋白尿下降了40％，收缩压下降了3.2mmHg，而安慰剂则为升高了0.7mmHg。

???? 尽管两组的总体不良事件发生频率相似，但是芬尼酮组中与高钾血症相关的不良事件比对照组高（分别为2.3％和0.9％）。平均而言，与安慰剂组相比，芬尼酮组的血清钾增加了0.2至0.25mmol/l。

???? FIDELIO-DKD研究的意义：研究证明了患有晚期糖尿病肾病和进行性CKD的患者中，加用芬尼酮可有效延缓CKD的进一步发展，并减少心血管事件。与先前使用醛固酮拮抗剂的经历相比，芬尼酮组的高钾血症的诱导是适度的，并且通常可以在不停止治疗的情况下得到妥善处理。

???? 由于骨质和肾脏功能都会随着年龄的增长而下降，骨质疏松症和CKD是常见的合并症，会降低生活质量，增加老年患者的死亡率和发病率。

???? 大约85％的骨质疏松症女性患有轻度至中度的CKD。要治疗和预防，首先需要了解骨质疏松症治疗在CKD患者中的安全性和有效性，权衡副作用和治疗益处。

???? 地诺单抗（Denosumab）是靶向核因子-κ-B配体（RANKL）受体激活剂的人单克隆抗体，可抑制破骨细胞以减少骨吸收并增加骨密度（bone mineral density，BMD），该药物不会被肾脏代谢或排泄。????????????

????FREEDOM研究（Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months）发现：在绝经后骨质疏松症的妇女中使用地诺单抗，在CKD组和无CKD组中的安全性和有效性相同。

???? 由于FREEDOM为期仅6个月，CKD患者长期暴露于地诺单抗的影响尚不清楚。Broadwell等人在一项FREEDOM试验的长达10年的post hoc分析中评估了地诺单抗在CKD 2/3期患者中的长期安全性和有效性。

???? 研究对象：60至90岁的女性，全髋关节或腰椎腰段BMD T评分≤2.5至≥4.0。受试者以1：1比例随机分配为长期治疗组（long-term arm，在FREEDOM中就接受接受地诺单抗治疗，治疗时间可长达10年）和交叉组（crossover arm，在FREEDOM中接受安慰剂，随后改为地诺单抗治疗<7年）。每组又按照肾功能（eGFR）来区分亚组。

???? 研究发现：64％的长期组受试者和66％的交叉组的CKD2/3期受试者肾功能没有进展，仅有<3％的患者进入CKD 4期。随着时间的推移，所有eGFR亚组的受试者显示出相似的、持续的BMD增长、较低的骨折发生率，以及相似的严重不良事件发生率。

???? 因此，研究表明：地诺单抗的安全性和疗效在轻至中度CKD的受试者之间没有差异。????????????

???? 研究人员在急性肾损伤的小鼠模型（缺血再灌注模型，损伤后4小时至42天）中使用单细胞核RNA测序来研究修复过程中的细胞状态。????????????

???? 在正常对照组肾脏中，可以发现26个不同的细胞集群。在损伤模型中，不仅包含了正常的细胞集群，并出现了2个新的细胞集群。他们均表达近端小管的损伤标志物，包括Kim-1和megalin。这些细胞显示出终末分化标记物的持续下调，被标记为修复失败的近端肾小管细胞。????????????

???? 利用这些数据，进行单细胞调控网络推断和聚类评估基因调控网络分析，这些修复失败的近端肾小管细胞表达NF-κB和RelB等因子。????????????

???? 在小鼠叶酸急性损伤模型和衰老大鼠中也观察到此类修复失败的近端肾小管细胞，在人肾移植的活检中也观察到随着时间的推移这类细胞会增加。

???? 研究还揭示了损伤状态下肾基质细胞的可塑性：损伤后肾皮质中的成纤维细胞恢复到静止状态，与之相反的是，肾髓质中成纤维细胞维持着分化状态。????????????

???? 研究进一步描述了动态的细胞间通讯网络，通过配体受体分析和简化的全局聚类分析，揭示了在正常和损伤状态下，近端小管上皮细胞与内皮、近端小管上皮细胞与成纤维细胞、近端小管上皮细胞与白细胞的相互作用。????????????

???? 综上所述，研究发现一小部分近端肾小管细胞在急性损伤后无法修复，并且可能在促进组织纤维化和CKD的发展中起到至关重要的作用。

???? COVID-19的小型动物模型对于加快COVID-19治疗方案和疫苗研发意义重大。但标准的实验室小鼠（Mus musculus）缺少SARS-CoV-2的受体，这是由于小鼠血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体不结合病毒刺突S蛋白。

???? 解决此问题的策略主要是：培育ACE2转基因小鼠或者病毒诱导表达人ACE2的小鼠。

???? Dinnon等人培育了一种过表达人ACE2的转基因小鼠，受HFH4（Foxj1）启动子的调控。ACE2主要表达在呼吸道上皮和中枢神经系统。该小鼠被SARS-CoV-2感染后表现出很高的死亡率，主要是由脑部病毒感染致死，而不是呼吸道感染。因此该小鼠并不能很好的模拟人类COVID-19感染。????????????

???? 为了克服这个问题，他们使用反向遗传学设计了一种重组的小鼠适应的病毒SARS-CoV-2MA，该病毒能够在表达小鼠ACE2的细胞中复制。

???? SARS-CoV-2MA病毒可以感染成年（12周龄）的BALB/c小鼠，在上呼吸道和下呼吸道中复制，并伴有轻度至中度疾病。

???? 由于在老年人的COVID-19感染病情更为严重，因此Dinnon等人测试了小鼠年龄对SARS-CoV-2MA感染的影响。与年轻成年小鼠相比，感染SARS-CoV-2MA的1年龄的老年小鼠表现出明显的体重减轻、病毒清除延迟、肺中病毒持续复制、肺功能丧失更重以及肺组织损伤增加。该研究成功复制了COVID-19感染在人类中的年龄效应。????????????

???? SARS-CoV-2MA的成功有益于研究人员在BALB/c小鼠中探索2种标准的干预措施的疗效：用表达S蛋白的病毒复制子（VRP）系统进行疫苗接种，以及使用临床候选药物聚乙二醇化人干扰素λ-1（PEG-IFN-λ1）进行治疗，均取得了不错的疗效。????????????

???? 总而言之，这些研究揭示了SARS-CoV-2小鼠模型是复制人类COVID-19感染的很好的实验模型，这对于将来研究PEG-IFN-λ1的疗效意义重大。

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Ref

（1）N Engl J Med. 2020;383:2219–2229.

（2）J Clin Endocrinol Metab. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa851. Accessed December 12, 2020

（3）Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117:15874–15883.

（4）Nature. 2020;586:560–566.

by 很咸的饭团????