重磅!信致医药申报B型血友病AAV基因治疗

2021
05/18

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据悉,这是继纽福斯之后,申报临床的又一款AAV基因治疗。

2021年5月17日,国家药监局正式受理信念医药子公司信致医药科技申报的AAV基因治疗BBM-H901的临床试验申请,用于治疗B型血友病。信致医药成立于2019年,创始人为北卡大学的肖啸教授,也是基因治疗领域权威专家。



血友病B是凝血因子Ⅸ基因突变引起血浆FⅨ量的缺乏或质的缺陷所导致的一种X连锁隐性遗传性出血性疾病,在男性中的发病率约为1/30 000,是一种严重危害人民健康的疾病。


在中国,B型血友病目前常用治疗方法是注射血浆纯化或合成的凝血因子IX,严重的B型血友病患者甚至需长期注射凝血因子IX进行预防治疗。然而,部分患者长期注射凝血因子IX会导致体内出现凝血因子抑制物,以致凝血因子失活,并诱发更严重的出血事件。因此,长期输注凝血因子IX不仅可能引起严重不良反应,而且给患者造成很大的经济负担,B型血友病亟需创新疗法。


▲关于血友病(图片来源:edu.glogster.com)


BBM-H901是一种腺相关病毒(AAV)载体,用于递送患者所缺失的凝血因子编码基因来治疗血友病,旨在驱动人凝血因子IX(hFIX)转基因的表达并提高内源性FIX的循环水平,能够在患者体内持续产生内源性的人类凝血因子IX从而消除定期输注因子IX的需求 。BBM-H901是国内最早开展临床试验的AAV基因治疗之一,从2019年就开始IIT临床研究(NCT04135300),将有利于加速本次申报进程。


2019年,Clinicaltrials.gov编号NCT04135300的临床试验,基于腺相关病毒(AAV)载体的基因疗法用于中国血友病B治疗。GT2019001是一项1期,开放标签,非随机,非对照,单剂量的前期研究,旨在评估血友病B患者在BBM-H901单次静脉给药,FIX残留水平≤2IU/ dl的安全性,耐受性和动力学。


据悉,这是继纽福斯之后,申报临床的又一款AAV基因治疗。不同于纽福斯的眼科基因治疗,BBM-H901是一款静脉给药AAV基因治疗。截至目前,除了BBM-H901,全球也有众多企业已完成B型血友病的基因疗法布局且临床效果显著,主要包含以下几款产品:


1、辉瑞与Spark的SPK-9001


该药原本由Spark Therapeutics研制,辉瑞在2014年12月达成授权协议,2018年研发工作移交至辉瑞。SPK-9001借助Spark自主开发的AAV-Spark100血清型腺相关病毒,将凝血因子IX基因传递到患者的肝细胞,促进凝血因子在肝细胞中生成


2、uniQure的AMT-060/061AMT-060


AMT-060是uniQure公司的第一代B型血友病基因疗法,由一个携带野生型FIX基因的基因盒的AAV5载体组成。AMT-060利用AAV2/5,将凝血因子IX基因(野生型凝血因子IX基因)导入被诊断为B型血友病患者体内,感染肝细胞,从而恢复血友病患者体内凝血因子IX的生成。


AMT-061一种基于AAV5病毒载体的基因疗法,是uniQure首款B型血友病基因疗法AMT-060的升级版,装载人FIX基因突变体(FIX-Padua),突变后的Padua hFIX将IX因子活性提高了8-9倍,用于治疗中度和重度B型血友病患。AMT-061已经获得FDA的突破性疗法认证和EMA的PRIME资格。


▲AMT-061示意图


2020年6月,uniQure与CSL Behring签订了一项许可协议,该协议授予了CSL Behring有关AMT-061的独家全球权利。


3、Sangamo的SB-FIX



SB-FIX使用Sangamo专有的ZFN基因组编辑技术,通过改变DNA序列,该疗法可以让B型血友病患者制造自己的IX因子蛋白。SB-FIX使用ZFN基因编辑技术,借助AAV病毒载体,在患者基因组中白蛋白启动子后方插入正常的凝血因子IX基因拷贝,使白蛋白启动子在肝细胞中高度活跃,因此由健康凝血因子IX基因编码的凝血因子IX将在肝脏中生成,然后释放到血液中。


与将基因随机插入基因组的常规AAV互补DNA(cDNA)基因疗法和基于慢病毒或逆转录病毒的基因疗法不同,SB-FIX的设计目标是将F9基因永久地和精确地整合到DNA中。SB-FIX是首个使用ZFN基因编辑技术的基因疗法,目前处于临床一期。


4、Freeline的FLT180a



FLT180a是Freeline公司开发的治疗B型血友病的实验性基因疗法。


FLT180a借助AAV2/8,将含有凝血因子IX基因递送到患者肝细胞中,促使产生凝血因子IX。据悉,FLT180a在B型血友病患者中达到了具有临床意义且持久的FIX活性水平,其中5-9.75e11vg/kg的剂量将会在重型B型血友病患者体内产生持续、正常的FIX活性水平。


此外,北京五加和的AAV2-hFIX;深圳市免疫基因治疗研究院的YUVA-GT-F90以及ASC Therapeutics的ASC-519也处于临床早期阶段。期待更多疗法获批,为B型血友病患者带来新选择。


本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
凝血因子,B型血,血友病,医药,基因,治疗,疗法,病毒,载体

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