重磅！信致医药申报B型血友病AAV基因治疗

2021年5月17日，国家药监局正式受理信念医药子公司信致医药科技申报的AAV基因治疗BBM-H901的临床试验申请，用于治疗B型血友病。信致医药成立于2019年，创始人为北卡大学的肖啸教授，也是基因治疗领域权威专家。

血友病B是凝血因子Ⅸ基因突变引起血浆FⅨ量的缺乏或质的缺陷所导致的一种X连锁隐性遗传性出血性疾病，在男性中的发病率约为1/30 000，是一种严重危害人民健康的疾病。

在中国，B型血友病目前常用治疗方法是注射血浆纯化或合成的凝血因子IX，严重的B型血友病患者甚至需长期注射凝血因子IX进行预防治疗。然而，部分患者长期注射凝血因子IX会导致体内出现凝血因子抑制物，以致凝血因子失活，并诱发更严重的出血事件。因此，长期输注凝血因子IX不仅可能引起严重不良反应，而且给患者造成很大的经济负担，B型血友病亟需创新疗法。

▲关于血友病（图片来源：edu.glogster.com）

BBM-H901是一种腺相关病毒（AAV）载体，用于递送患者所缺失的凝血因子编码基因来治疗血友病，旨在驱动人凝血因子IX（hFIX）转基因的表达并提高内源性FIX的循环水平，能够在患者体内持续产生内源性的人类凝血因子IX，从而消除定期输注因子IX的需求 。BBM-H901是国内最早开展临床试验的AAV基因治疗之一，从2019年就开始IIT临床研究（NCT04135300），将有利于加速本次申报进程。

2019年，Clinicaltrials.gov编号NCT04135300的临床试验，基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法用于中国血友病B治疗。GT2019001是一项1期，开放标签，非随机，非对照，单剂量的前期研究，旨在评估血友病B患者在BBM-H901单次静脉给药，FIX残留水平≤2IU/ dl的安全性，耐受性和动力学。

据悉，这是继纽福斯之后，申报临床的又一款AAV基因治疗。不同于纽福斯的眼科基因治疗，BBM-H901是一款静脉给药AAV基因治疗。截至目前，除了BBM-H901，全球也有众多企业已完成B型血友病的基因疗法布局且临床效果显著，主要包含以下几款产品：

1、辉瑞与Spark的SPK-9001

该药原本由Spark Therapeutics研制，辉瑞在2014年12月达成授权协议，2018年研发工作移交至辉瑞。SPK-9001借助Spark自主开发的AAV-Spark100血清型腺相关病毒，将凝血因子IX基因传递到患者的肝细胞，促进凝血因子在肝细胞中生成。

2、uniQure的AMT-060/061AMT-060

AMT-060是uniQure公司的第一代B型血友病基因疗法，由一个携带野生型FIX基因的基因盒的AAV5载体组成。AMT-060利用AAV2/5，将凝血因子IX基因（野生型凝血因子IX基因）导入被诊断为B型血友病患者体内，感染肝细胞，从而恢复血友病患者体内凝血因子IX的生成。

AMT-061一种基于AAV5病毒载体的基因疗法，是uniQure首款B型血友病基因疗法AMT-060的升级版，装载人FIX基因突变体（FIX-Padua），突变后的Padua hFIX将IX因子活性提高了8-9倍，用于治疗中度和重度B型血友病患。AMT-061已经获得FDA的突破性疗法认证和EMA的PRIME资格。

▲AMT-061示意图

2020年6月，uniQure与CSL Behring签订了一项许可协议，该协议授予了CSL Behring有关AMT-061的独家全球权利。

3、Sangamo的SB-FIX

SB-FIX使用Sangamo专有的ZFN基因组编辑技术，通过改变DNA序列，该疗法可以让B型血友病患者制造自己的IX因子蛋白。SB-FIX使用ZFN基因编辑技术，借助AAV病毒载体，在患者基因组中白蛋白启动子后方插入正常的凝血因子IX基因拷贝，使白蛋白启动子在肝细胞中高度活跃，因此由健康凝血因子IX基因编码的凝血因子IX将在肝脏中生成，然后释放到血液中。

与将基因随机插入基因组的常规AAV互补DNA（cDNA）基因疗法和基于慢病毒或逆转录病毒的基因疗法不同，SB-FIX的设计目标是将F9基因永久地和精确地整合到DNA中。SB-FIX是首个使用ZFN基因编辑技术的基因疗法，目前处于临床一期。

4、Freeline的FLT180a

FLT180a是Freeline公司开发的治疗B型血友病的实验性基因疗法。

FLT180a借助AAV2/8，将含有凝血因子IX基因递送到患者肝细胞中，促使产生凝血因子IX。据悉，FLT180a在B型血友病患者中达到了具有临床意义且持久的FIX活性水平，其中5-9.75e11vg/kg的剂量将会在重型B型血友病患者体内产生持续、正常的FIX活性水平。

此外，北京五加和的AAV2-hFIX；深圳市免疫基因治疗研究院的YUVA-GT-F90以及ASC Therapeutics的ASC-519也处于临床早期阶段。期待更多疗法获批，为B型血友病患者带来新选择。