新冠疫情持续,辉瑞3CL蛋白酶抑制了解一下

2021
05/18

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凯莱英医药
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临床前试验显示,PF-00835231可与瑞德西韦产生非常好的协同抗病毒效果。



COVID-19肆虐全球已近一年半的时间,截至5月16日,全球现有确诊患者约2124万人,累计确诊约1.6亿人,死亡约339万人。我国虽然疫情基本得到控制但仍有起伏,截至5月16日,我国现有确诊患者1271人(其中,台湾882人,香港89人,澳门1人),累计确诊94750人,死亡4858人。

冠状病毒是一类形似日冕状的RNA病毒,是已知RNA病毒中具有最大基因组的病毒。自1965年首次分离出人类致病的冠状病毒以来,已有7种冠状病毒被发现可以导致人类产生疾病。其中,有4种冠状病毒HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43可以导致人类出现轻度呼吸系统疾病,这些疾病在临床上占呼吸道感染疾病的10%-30%。其余的三种冠状病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2(新型冠状病毒)作为高致病性冠状病毒,其致死率高达10%-30%。

虽然,各国已批准多种疫苗上市,并开始大规模接种,然而因为病毒变异及疫苗保护效力的原因,接种疫苗后感染并不鲜见。当前,COVID-19病毒靶点药物中,吉利德RNA聚合酶(RdRp)抑制剂瑞德西伟已被批准上市,罗氏和再生元靶向S蛋白的鸡尾酒疗法REGN-COV2(casirivimab/imdevimab)已在美国授予紧急使用授权(EUA),但正如可结合不同S蛋白结合域的鸡尾酒疗法REGN-COV2在治疗中产生更好的疗效一样,开发新型、有效的抗病毒药物对减少住院时间及死亡率仍十分必要,而且各大药企对新型抗病药物也仍然报有浓厚的兴趣。

3CL蛋白酶(3C-likeprotease,3CLpro)在病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶,目前已在12种病毒中发现3CL蛋白酶,12种病毒中3CL蛋白酶氨基酸序列如下图所示。

12种病毒中,人们对SARS病毒和COVID-19(SARS-COV-2)病毒的3CL蛋白酶结构研究最多,尤其是COVID-19病毒,目前已有167条晶体结构数据。

开发3CL蛋白酶抑制剂,尤其是利用当前大火的AI技术开发3CL蛋白酶抑制剂,日趋热门。虽然各种针对3CL蛋白酶的研究成果陆续发表,不同3CL蛋白酶抑制剂相继展现在人们面前,然而进入临床的却极为有限,仅有辉瑞两款在研产品(PF-07304814和PF-07321332)处于临床阶段,且均处于临床1期阶段。

PF-07304814为静脉注射剂,是3CL蛋白酶抑制剂PF-00835231的前药。

临床前试验显示,PF-00835231可与瑞德西韦产生非常好的协同抗病毒效果。

与PF-07304814不同,PF-07321332可直接作用于3CL蛋白酶,且活性更强,给药更方面可口服。

PF-07321332分子结构

PF-07321332单药在分子水平对病毒的抑制活性:IC50=19nM。在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中PF-07321332单药对病毒抑制活性:EC50 分别为 62、99和56 nM。

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关键词:
蛋白酶抑制剂,RNA病毒,冠状病毒,蛋白酶,辉瑞

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