与HER2的天壤之别?HER3究竟能否成药!

2021
05/18

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BiG生物创新社
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国内也有多家企业布局,艾力斯的EGFR和ErbB2抑制剂—甲苯磺酸艾力替尼(NCT04671303)处于领先水平。


自发现HER3与HER2的这种二聚体作用机制到现在,近30年时间都未有基于HER3靶点的药物成功上市,让人不得不怀疑HER3究竟是不是可成药的靶点


HER2与HER3的天壤之别?

 



随着肿瘤药物研发领域竞争的日益白热化,基于已成药靶点的各种药物形式的探索,是相对风险性较低的研发选择。但已经商业化运作成功的可成药靶点,原本竞争就非常激烈,肿瘤免疫治疗领域的明星靶点PD-1,就是典型的例子。


所以,为了尽可能避免可预见的红海市场竞争,选择明星靶点同类,且功能近似的靶点,应该是不少药企的不二选择。正如当下各大药企在LAG3OX40等免疫检查点的探索,可惜的是,鲜有成功者。此时,不妨将注意力放到靶向药物领域成熟靶点的再开发。


HER2(人表皮生长因子受体2,又名ERBB2)在靶向药物领域的知名度,不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1,抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名,也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗,且基于HER2靶点的ADC药物研发,也是当下竞争异常激烈的方向。

1 HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路[1]


值得一提的是,HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点,迄今为止,人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体,HER2必须与家族其他成员(如HER3)组成同源或异源二聚体,HER2二聚化后构象发生改变,激活胞内的酪氨酸激酶活性,继而再激活下游通路节点(MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路),从而发挥相应的生理作用。


另外,HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关,包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [2]


基于此,不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上,期冀这个与HER2同家族的靶点,也能作为肿瘤治疗的新靶点。


HER3NRG1的天作之合



2靶向HER3的抗肿瘤设计理论 [3]


靶向HER3的肿瘤药物研发,之所以进展缓慢。主要是由于HER3本身结合力较低,不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性,且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker,进而给药物研发带来非常大的困扰。

但正如BRCA之于PARPi的点石成金,HER3也一直在等待它的白马王子的出现。目前来看,HER3这个灰姑娘的白马王子,就是当下肿瘤治疗领域的另一个明星靶点—NRG 1 (配体神经调节蛋白1,又称HRG 1)。

NRG1是表皮生长因子(EGF)配体家族的一员,在体内,NRG1可与 HER3 结合,进而使得HER3发生构象的改变,从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活。由此而见,HER2、HER3、NRG三者,在体内,是PI3K/AKT、MAPK等信号通路上游重要的信号源。基于HER3在其中的桥接作用,通过靶向HER3,继而阻断HER3/HER2异质二聚体的构成或者阻断NRG与HER3的结合,理论上将为癌症的治疗带来新的突破。
特别是NRG1可以作为HER3靶点药物的激活Biomarker,且NRG1基因融合发生在0.2%的实体瘤中,包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等,在某些亚型中发生率高,如肺部浸润性黏液性腺癌(7%-31%)、胰腺导管腺癌(6%)。
3 NRG1融合实体瘤 [4]


另外,由于致癌互斥机理,当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时,通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异,例如EGFR,KRAS,ALK,ROS1和RET变异等。基于以上种种优势, NRG1本身就是完美的肿瘤治疗的有效靶标。再加上目前临床常用的化疗,免疫治疗,对于携带有NRG1融合的患者,治疗反应不佳。HER3相关药物的研发,对于NRG1融合肿瘤患者,是值得期待的。


— 未来展望 —  

 

目前,已经有不少企业在布局HER3靶点的肿瘤药物的研发,基于HER3自身结合力较低的特点,药物类型多为单克隆抗体和双特异性抗体。也包括时下较火的ADC、蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术的探索。

图4 来自clinicaltrials.gov及各公司官网

 

抗体领域最具代表性的是ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab,临床前数据优异,目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验(CRESTONE, NCT04383210);


Merus开发的HER2/HER3双抗—Zenocutuzumab,进展也非常迅速,既能阻断 HER3 与 HER2 的二聚化,又能阻断 NRG1 与HER3 的结合,从而激发更强的ADCC杀伤肿瘤细胞的效应,在已公布的1/2期临床( NCT02912949 )部分数据,结果令人振奋。期待在更大样本量上的效果。


国内也有多家企业布局,艾力斯的EGFR和ErbB2抑制剂—甲苯磺酸艾力替尼(NCT04671303)处于领先水平。


让我们期待,既有单抗、双抗,又有ADC、PROTAC等时下火热技术加持的HER3靶点,能够早日迎来第一款肿瘤产品的上市。

 

参考文献:
[1]  Mishra, Rosalin, et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).
[2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.
[3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36. 
[4] Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.



 
本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
HER2,HER3,NRG1,实体瘤,靶点,肿瘤,药物,蛋白

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