低阿片化麻醉的临床研究进展

安徽医科大学第二附属医院麻醉与围手术期医学科，合肥 230601

【综述】

随着医学人文理念的发展，国内国际已达成共识，“舒适化医疗”已成为未来医学的发展方向，而成就“舒适化医疗”，围手术期患者疼痛治疗不可忽视，麻醉医师在围手术期镇痛管理中担当了重要角色，通过日益更新的镇痛技术与镇痛药物多模式结合，围手术期镇痛水平得到了极大的提高。

众所周知，阿片类药物镇痛作用强，能够有效抑制应激反应，同时具有一定的器官保护效应，因此是围手术期镇痛尤其是中、重度疼痛治疗的主要药物 。但是这把双刃剑依然存在着不足，诸如导致恶性呕吐、便秘、呼吸抑制、免疫抑制及痛觉过敏等不良反应 。这些均不利于患者的康复，并有悖于“舒适化医疗”的理念。同时在西方国家，阿片类药物处方量的增加进一步造成了药物滥用、成瘾、过量致死等社会问题 。因此，如何舒适地镇痛，使患者达到最佳的躯体和心理、生理功能，并防止或减少药物滥用，将是麻醉医师面临的重要挑战。1997 年，丹麦哥本哈根大学Henrik Kehlet教授首次提出加速康复外科（enhanced recovery after surgery, ERAS）的创新理念，即以循证医学证据为基础，通过多学科协作优化围手术期处理的临床路径，从而减少患者围手术期应激反应及术后并发症，缩短住院时间，促进患者康复。其中便推荐术中使用短效麻醉药物和镇痛剂，并提倡术后使用非阿片类药物镇痛 。由此看来，低阿片化麻醉与镇痛将可能成为围手术期镇痛管理的新模式。

低阿片化麻醉是通过联合应用多种非阿片类镇痛药物及区域麻醉等技术形成的复合型麻醉模式，从中枢与外周协同性地调节痛觉传递通路，从而增强镇痛效果，并减少阿片类药物在围手术期的应用，以期减少患者对阿片类药物的暴露，降低发生术后呼吸抑制、恶心呕吐等常见阿片类药物相关不良反应的风险，并减少患者对阿片类药物的依赖性与成瘾性 。低阿片化麻醉将是ERAS的重要环节，有利于提高镇痛的安全性与有效性，尤其对于部分特殊人群，如肥胖患者、慢性疼痛患者、肿瘤患者等，将为其术后康复及预后提供重要的帮助 。临床麻醉中已逐渐形成低阿片化麻醉的趋向，以下将对低阿片化麻醉的临床研究进展进行总结。

非阿片类药物的应用是介导低阿片化麻醉的主要方式，临床中使用多种非阿片类镇痛药物，通过不同的作用机制均能够产生辅助镇痛作用，进而减少阿片类药物用量。

1.1　右美托咪定

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，可作用于中枢和外周的α2肾上腺素受体，发挥镇静、镇痛和抗交感作用，并对呼吸抑制作用轻微 ，因此逐渐成为临床中不可或缺的辅助镇痛药物。一项荟萃分析表明，右美托咪定可有效减少患者在PACU中芬太尼补救镇痛用量，降低全身麻醉术后躁动的发生率 。Zhang等 在行开腹肝切除术患者的麻醉中，于麻醉诱导前静脉给予右美托咪定0.5 μg/kg负荷量 10 min，继之以0.3 μg·kg−1·h−1持续输注至关腹，结果发现，右美托咪定能够显著减少术中瑞芬太尼用量，同时研究者在术后镇痛药物中继续辅以右美托咪定，发现其能更进一步降低患者术后48 h疼痛评分，促进肠道功能恢复，提高患者满意度。在肥胖患者手术麻醉中，术中持续输注右美托咪定同样能够减少吗啡用量，而且患者血流动力学也更加平稳 。此外，在下肢矫形手术中，硬膜外腔注入右美托咪定辅助布比卡因的镇痛效果要优于芬太尼硬膜外腔给药，前者感觉阻滞起效时间短，术后镇痛时间长，补救镇痛药物用量少 。右美托咪定的外周神经阻滞镇痛作用也已得到证实：Tripathy等 的一项对乳腺癌手术研究显示，胸神经阻滞局部麻醉药中加入1 μg/kg右美托咪定，联合异丙酚、异氟醚喉罩麻醉方法，能够有效减少阿片类药物所致的术后恶心呕吐并发症，同时患者疼痛评分及镇痛药物使用量均减少，患者生活质量、手术医师与患者的满意度均显著提高。

1.2　非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti‑inflammatory drugs, NSAIDs）及对乙酰氨基酚

NSAIDs通过抑制环氧化酶而阻断前列腺素的生成，发挥抗炎、镇痛作用，当阿片类药物联合应用时，NSAIDs能够发挥良好的镇痛作用，同时实现低阿片化，并减少阿片类药物相关不良反应。Cassinelli等 的随机对照研究比较了25例原发性多层腰椎减压术患者术后镇痛方案中酮咯酸的临床效果，发现手术结束即刻、术后6 h及术后12 h分别静脉给予酮咯酸，患者术后6、12、24 h吗啡用量分别减少了72%、68%与64%，疼痛得到改善，VAS疼痛评分降低。

对乙酰氨基酚类药物也是常用且安全性高的非处方镇痛药物之一，与NSAIDs不同之处在于对乙酰氨基酚对血小板功能及肾功能影响较小 ，因此非常适用于围手术期的镇痛。Aryaie等 研究发现，在直肠手术患者中，静脉给予对乙酰氨基酚较安慰剂组能够减少术后24 h与48 h阿片类药物用量，且患者胃肠功能恢复时间、开始进食时间缩短，术后肠梗阻发生率降低，住院天数也明显缩短。

1.3　地塞米松

地塞米松是一种人工合成的长效皮质类固醇，一直以来应用于抗炎以及恶心呕吐的预防与治疗。此外，地塞米松通过抑制外周磷脂酶，减少脂质过氧化酶与环氧化酶通路产生的致痛物质发挥镇痛作用，现已逐渐成为围手术期镇痛的辅助用药 。研究发现，行腹腔镜辅助结直肠癌根治术的患者，静脉注射地塞米松可延长局部麻醉药阻滞时间，减少术中及术后麻醉性镇痛药的消耗，降低术后恶心呕吐发生率，有利于改善患者预后 。在全髋关节置换术麻醉诱导前静脉注射地塞米松10 mg或15 mg，能够有效减少患者术后吗啡用量及恶心呕吐发生率。然而，Ituk和Thenuwara 在行椎管内麻醉下剖宫产术的研究中发现，胎儿取出断脐后静脉给予产妇8 mg地塞米松，并未减少术后吗啡用量。在全膝关节矫形术中，手术前静脉注射40 mg地塞米松也未能减少术后吗啡使用量，但是显著减少术后24 h运动疼痛评分 。以上结果提示，地塞米松作为辅助镇痛药物能否减少阿片类药物用量有待进一步研究，其中可能与术中联合用药及镇痛方式有关。

1.4　利多卡因

利多卡因作为酰胺类局部麻醉药，多通过椎管内或外周神经阻滞方式给药而产生神经阻滞作用，而静脉用药同样能够发挥镇痛作用，其中可能与其抗炎与免疫调节等机制相关 。在一项急诊室创伤患者的疼痛治疗中研究发现，对于数值评定量表>7分的重度疼痛患者，静脉负荷注射利多卡因（体重<50 kg，75 mg；体重50~100 kg，100 mg；体重>100 kg，150 mg）10 min，并持续输注同等剂量50 min后，评分降为5.1分（95%CI 3.3~6.8），吗啡用药组医师根据患者情况给药，60 min后评分降为4.2分（95%CI 3.0~5.4），而用药后利多卡因组追加的补救吗啡用量显著低于吗啡用药组 。在腹腔镜胆囊切除术中，麻醉诱导期静脉负荷给予利多卡因1.5 mg/kg，并持续输注2 mg·kg−1·h−1直至手术结束，结果发现患者术后2 h与6 h镇痛评分低于生理盐水组，芬太尼用量减少，患者肠道功能恢复时间快，同时利多卡因显著减少了患者细胞因子IL‑6与IL‑8的释放 。在妇科子宫切除术中，静脉输注利多卡因同样能够产生低阿片化及促进肠道恢复作用，而且利多卡因结合右美托咪定能够进一步加强镇痛效果 。因此，利多卡因静脉用药将尤其适用于腹部手术围手术期镇痛，保护肠道功能，加速患者术后恢复。

1.5　艾司洛尔

艾司洛尔是短效β1受体阻滞剂，静脉注射能够抑制伤害性刺激所诱发的交感神经反射，因此能够很好地抑制插管、气腹等操作所引起的血流动力学波动 。除了抗交感作用，艾司洛尔具有一定的镇痛作用，其机制可能与阻断中枢或外周神经系统痛觉信号兴奋性或调节肾上腺素能活性有关 ，Chia等 在行全子宫切除术的患者中发现，术中静脉负荷艾司洛尔0.5 mg/kg，并以0.05 mg·kg−1·min−1持续输注至手术结束，能够减少术中异氟醚与芬太尼用量，并有效抑制气管插管、切皮以及拔管所产生的血压、心率变化，同时亦能够减少患者术后吗啡用量。

1.6　氯胺酮

氯胺酮通过抑制伤害性感受传入信号通路中的兴奋性谷氨酸受体——NMDA受体而发挥镇痛作用 ，除此之外，其还可对阿片类受体、单胺能类受体、胆碱能递质受体、γ‑氨基丁酸受体和钙离子通道等产生作用 ，并且对呼吸、心血管系统影响较轻微。研究发现，在耳鼻喉科、骨科、腹部等手术围手术期使用氯胺酮，均能够减少术后48 h静息痛与运动痛，并减少术后阿片类药物用量，延长补救镇痛药物给药时间 。Anwar等 通过对术前无慢性疼痛、择期行开胸心脏手术患者的一项随机双盲对照研究发现，围手术期使用氯胺酮可以减少术后24 h吗啡用量，同时减少术后6个月疼痛发生率，并进一步提高患者术后6个月睡眠质量。近年来，S‑氯胺酮作为一种新型镇痛药物逐渐为人们所熟识。与传统消旋氯胺酮相比，S‑氯胺酮与NMDA受体的亲和力更强，镇痛、催眠强度是传统消旋体氯胺酮的２倍，而且药物消除更快、神经系统不良反应轻、呼吸道分泌物少 。在一项慢性阿片类药物依赖人群行脊柱手术的调查中发现，术中使用S‑氯胺酮能够减少术后1年中阿片类镇痛药物使用量，并减少静息痛评分 。随着S‑氯胺酮在国内的上市，其介导的低阿片化麻醉应用前景将会更加广阔。

除此之外，神经调节类药物（加巴喷丁）、非选择性NMDA拮抗剂（镁剂）等药物均能够减少围手术期阿片类用药及相关不良反应，加速患者术后康复 。因此，多种非阿片类药物联合使用，通过不同机制而实施多靶点镇痛，将能够实现低阿片化的麻醉与镇痛。

低阿片化多模式镇痛管理中，除了多种非阿片类药物的联合使用，结合多种镇痛技术同样能够减少围手术期阿片类药物的使用及其不良反应。区域麻醉是实现多模式镇痛以及ERAS的重要方式之一 ，无论是椎管内还是外周神经阻滞，结合非阿片镇痛药物均能够使患者在术后持续数天达到低阿片化。

2.1　椎管内阻滞

硬膜外阻滞在ERAS临床路径中扮演着重要的角色。尽管存在低血压、影响患者术后活动等风险，但是研究表明，硬膜外镇痛能够有效减少腹部大手术后48 h的疼痛，并减少阿片类药物用量 。Hiller等 的研究中发现，胃癌和食管癌手术患者行硬膜外术后镇痛，不仅提高了镇痛效果，同时避免了术后使用阿片类药物，患者术后2年生存率得到显著提高。Fereydooni等 对美国2005—2017年行下肢血管重建术的9 430例患者进行观察发现，行椎管内麻醉患者较全身麻醉患者术后呼吸抑制发生率显著降低，术后48 h使用呼吸机概率及需要输血的概率显著减少，住院时间也缩短，这些均与低阿片麻醉镇痛有关。

2.2　外周神经阻滞

近年来，随着可视化技术的发展，精准定位下的外周神经阻滞逐渐成为多模式镇痛方案中的重要途径。麻醉医师通过诸如颈丛阻滞、臂丛阻滞、腹横肌平面阻滞、胸神经阻滞、胸椎旁神经阻滞、股神经阻滞及坐骨神经阻滞等麻醉技术，极大地提高了操作的安全性与镇痛的有效性，维持了术中血流动力学平稳，加速患者康复。

Yao等 对94例甲状腺癌手术患者的一项随机对照研究发现，术前在超声引导下使用罗哌卡因的双侧颈浅丛神经阻滞，减少了围手术期阿片类药物使用量，提高了患者术后的恢复质量，具有良好的术后镇痛效果及患者满意度，同时减少了术后恶心呕吐的发生，加速了患者的康复。另有研究发现，使用左布比卡因复合右美托咪定行臂丛神经阻滞，减少了上肢手术患者围手术期阿片类药物使用量，患者术中无疼痛不适感、无严重低血压及心动过缓的现象发生，术后随访 24 h均未发现恶心呕吐、头晕以及呼吸抑制等副作用 。在乳腺癌手术中，不同位点的胸神经阻滞均能为患者提供良好镇痛，同时由于阿片类药物用量的减少，女性患者术后恶心呕吐等不良反应也相应减少，患者术后恢复加速，同时术后慢性疼痛的发生率也相应降低，生活质量得以提高 。在肥胖患者手术中，阿片类药物极易引起呼吸功能不全，加大麻醉风险。Ruiz‑Tovar 等 通过腹腔镜引导下腹横肌平面阻滞有效地提高了肥胖患者腹腔镜下胃部手术的麻醉镇痛，补救吗啡用量减少13.2%，相应麻醉并发症也减少、住院天数显著缩短、术后48 h出院率提高。Exadaktylos等 在一项回顾性研究中发现，接受胸椎旁神经阻滞复合全身麻醉的乳腺癌手术患者较单纯全身麻醉手术患者相比，围手术期的阿片类药物使用量减少，术后2.5~4.0年内肿瘤复发或转移的风险降低。一项对60例单侧全膝关节置换术患者的随机对照研究中发现，与传统以阿片类药物为主的术后静脉镇痛相比，连续股神经阻滞镇痛患者术后镇痛效果确切、并发症及副作用少、住院时间缩短、患者总体满意度高，镇痛效果更符合ERAS理念 。此外，对于老年患者，外周神经阻滞在减少静脉麻醉药物的同时将更加有利于加速患者的术后恢复。在一项67岁以上老年患者全髋关节置换术的麻醉镇痛研究中发现，与全身麻醉比较，坐骨神经阻滞不仅能够减少术后阿片类药物用量，同时能够缩短手术时间，减少术中出血，而且患者术后下床活动时间和术后住院时间明显缩短，术后肺炎和认知功能障碍发生率明显降低 。由此可见，区域阻滞联合全身性非阿片类药物的应用，将使得患者阿片类药物需要量显著降低，药物的不良反应发生率减少，并且显著提高患者预后。

阿片类药物潜在的呼吸抑制、恶心呕吐等并发症，以及长期使用阿片类药物会造成痛觉过敏，增加术后疼痛、免疫抑制，甚至急性耐受现象，将迫切需要在某些特定人群中实施低阿片化麻醉与镇痛，以减少并发症带来的风险。其中包括肥胖人群、肿瘤手术患者以及慢性疼痛患者等。

Holt等 的研究发现，阻塞型睡眠呼吸暂停综合征患者术后呼吸抑制的发病率与术后静脉使用阿片类药物呈正相关，因此对于此类患者推荐使用局部镇痛技术和非阿片类镇痛药物组成的多模式镇痛。同时Belcaid和Eipe  也提出，对肥胖症患者而言，传统的以阿片类药物为中心的疼痛治疗往往引起呼吸功能抑制，导致睡眠呼吸紊乱发病率和病死率增加，建议使用非阿片类镇痛药物进行镇痛治疗。在肿瘤患者中，Chang和Lin 对2 302例癌症患者术后3年的回顾性队列研究发现，围手术期阿片类药物的使用量与癌症患者的生存率呈负相关，这提示低阿片化麻醉策略将更有利于肿瘤患者术后转归。而在慢性疼痛患者的研究中发现，长期阿片类药物治疗可能会改变此类患者的免疫系统，产生免疫抑制，增加其感染风险，并导致痛觉敏化 ，因此低阿片化麻醉镇痛将有利于避免阿片类药物引起的免疫抑制，危重患者尤其是免疫功能低下的患者将更可能受益于这一策略 。

阿片类药物的使用已有上千年的历史，由于具有心血管稳定性、强效的镇痛作用，并能够消除由疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应、减轻应激反应，目前仍无其他等效药物可替代。此外，非阿片类镇痛药物同样存在不良反应，比如右美托咪定能够导致心动过缓、低血压；NSAIDs可致肾毒性、心脏缺血，联合用药仍然存在呼吸抑制、认知功能障碍等风险。因此，低阿片化麻醉发展模式还不成熟，其禁忌证尚不清楚。除此之外，目前还需要开发更可靠的技术和指标进行客观监测及评价低阿片化麻醉条件下的痛觉异常，从而提高围手术期镇痛的安全性与有效性。未来的挑战包括使用大型数据库客观记录短期和长期的益处，以实施个体化方案。

麻醉医师是围手术期镇痛治疗的主力军，同时也是ERAS及舒适化医疗的主要践行者，因此，如何将单一化的阿片类药物镇痛模式转变为多模式低阿片化麻醉任重道远，这需要我们通过更多的循证研究去探索验证。