肺癌免化疗:现实 OR 梦想

2021
05/18

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介入小崔哥
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即使有这些手段的加持,我们能真正做到去化疗吗?

靶向及免疫治疗时代,细胞毒类药物一直是肺癌患者一线标准治疗或基础治疗,但由于其疗效十分有限(以铂类药物为基础的一线化疗仅为6个月左右),且不良反应相对较大,因此,肺癌的“去化疗”一直都是极具吸引力的探索方向。好在,随着现代肿瘤学的进步,我们有了靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等全新的治疗手段。但即使有这些手段的加持,我们能真正做到去化疗吗?
小张认为,在肺癌治疗领域,除了ALK这条通路真正做到了去化疗外,其他驱动突变及突变阴性的患者,化疗只能说被边缘化,还难以真正做到去化疗,尤其是在驱动基因突变阴性的患者中,化疗甚至仍然是基础治疗选择。

 

一、突变阳性患者
之所以在ALK这条通路可以实现去化疗,最重要的原因是这条通路有了众多高效的TKI类药物选择,并且这些药物形成了一代——二代——三代的无缝接力。现在,以TPX-0005为代表的四代药物已经处于临床前研发中,从而继续延长这一接力赛。目前,在ALK这条通路,经过不同TKI类药物治疗后,患者的中位OS已经达到7年左右。在ALK这条通路,免化疗已基本实现。
而在EGFR、ROS1及RET融合等领域,我们朝着免化迈出了一大步,但离最终目标还有很长的路程。可能有读者会问,EGFR这条通路,我们也有一代、二代和三代药物可以应用,为什么还是难以做到免化疗呢?首先,在EGFR这条通路,一代、二代和三代药物之间并没有像ALK通路那样形成一个成熟的续贯治疗策略,换言之,一代药物耐药后,使用二代药物基本上是无效的,应当使用三代药物,但三代药物也不是每一位患者都有机会接受,而是携带继发性T790M突变的患者才有机会接受治疗,而这部分患者的比例仅有30%-50%而已,这与ALK这条通路是完全不一样的,因此,在EGFR这条通路,患者即使接受了充分的靶向药物治疗,中位OS仅为40-45个月,离5年的中位生存时间这一标志性的大关还有一定的距离。

FLAURA研究的中位OS

为了提高一代药物疗效,联合治疗应运而生,此时,化疗作为一种“百搭”手段,又重新登上一线治疗的舞台。JMIT研究发现,在一代TKI治疗的基础上进一步联合培美曲塞单药,患者的中位PFS由10.9个月延长至15.8个月,而如果在此基础上进一步联合含铂双药化疗,患者的中位PFS可以由单药的11.17个月延长至20.93个月,几乎翻了一倍,更重要的是,联合化疗的OS也得到了明显提升,两组分别为38.8个月和50.9个月。在这种情况下,一线联合化疗的治疗策略得到很多专家的认可而在临床引用。

JMITNEJ-009研究的中位PFS

为何在EGFR这条通路,一代药物可以联合化疗,而在ALK这条通路却不存在这种研究呢?因为犯不上。熟悉肺癌的业界同行应该知道,一代、二代和三代EGFR-TKI一线应用的中位PFS分别是10个月、14个月和18个月左右,每一次更新,患者疗效并不是突飞猛进的提高,而一代药物联合化疗,患者的中位PFS可以达到16-18个月,甚至超过20个月,在数值上已经接近三代药物,因此,而患者一代药物进展后,仍有一定的机会接受三代药物,因此,即使联合化疗,付出一部分安全性代价,是完全值得的;但是,反观ALK这条通路,一代药物克唑替尼的中位PFS仅为10-11个月,而升级到二代药物后,患者的中位PFS已经超过25个月,翻了一倍还不止,而升级到三代药物后,基于模型估计的中位PFS更是接近35个月,和一代药物相比是天壤之别。在一代ALK-TKI的基础上联合化疗,疗效可能超过二代和三代药物吗?很难,如果效果不满意,还要付出安全性代价,值得吗?临床医生很难接受这样的策略。况且同样都是一代TKI,ALK通路的克唑替尼替尼毒性要强于EGFR通路的埃克替尼、厄洛替尼或吉非替尼,两者3度及以上不良反应发生率分别为50%和35%左右,这情况下,一代药物的ALK—TKI联合更加不是一个合理的选择。
而在其他少见突变通路,为什么也难以实现免化疗呢?因为疗效虽好,但选择太少。以RET融合为例,虽然Loxo-292及BLU-667效果良好,中位PFS接近18个月,但药物进展后,还有其他的治疗药物吗?没有,患者能选的只有化疗,一旦患者没有了高效的靶向治疗选择,就意味着后续的治疗会比较棘手,患者的整体预后也会更差。
因此,在携带驱动基因突变的这部分患者中,要想实现免化疗,两个前提必不可少:其一是选择多且高效,其二是药物之间可形成无缝衔接。EGFR通路不满足第二条,而RET及ROS1融合等少见通路则不满足第一条。只有在ALK通路,具备“天时地利人和”,率先实现免化疗。
 
二、驱动突变阴性:曙光初现,但任重道远
KeyNote-024研究率先为驱动突变阴性的患者提供了去化疗的治疗策略,从更新后的数据来看,患者一线接受K单药治疗的中位OS为26.3个月,而对于这部分患者,联合化疗则存在争议。目前,前瞻性临床研究正在进行中,而从回顾性研究的数据来看,一线联合化疗可以给患者带来更好的生存获益。而且,在ASCO等指南中,对于PD-L1≥50%的患者,联合化疗同样是一个治疗选择。因此,在PD-L1≥50%的这部分患者中,勉强只能是在一线治疗领域部分去化疗。而对于比例更多的PD-L1<50%,包括1-49%和<1%的患者,联合化疗则是一线标准治疗。因此,细胞毒类药物在这部门患者中仍然占有重要地位。

PD-L150%患者,ASCO指南推荐

在国内肺癌治疗领域,针对免疫检查点的抑制剂,只有针对PD-L1这一条通路,一旦患者耐药后,后线使用细胞毒类药物就是必然的选择。
好在目前在驱动突变阴性的这部分,出现了新的曙光——免疫联合抗血管生成治疗。基础研究发现,VEGF参与了抑制性免疫微环境的形成,因此,多靶点抗血管生成药物与免疫治疗理论上具有良好的协同作用。既往,我们的一项探索性研究发现,安罗替尼这一多靶点抗血管生成药物与信迪利单抗(针对PD-1的免疫检查点抑制剂)联合应用,患者的ORR为73%左右,中位PFS达到15.0个月左右,几乎和EGFR突变的患者,接受二代EGFR-TKI治疗的效果相似。目前,包括LEAP-007研究等类似组合的研究策略正在研究中。有望在一线为患者带来一种免化疗的治疗策略。

安罗替尼联合抗血管生成治疗的PFS及亚组分析
 
 
“去化疗”很吸引人,对患者更是具有很大的吸引力。但是,临床研究不能为了去化疗而去化疗,换句话说,只有在疗效或安全性方面存在明显优势的前提下,这种免化疗才具有实际意义。如果这种新的策略,疗效提高有限,不良反应与化疗相比又并无优势,这种去化疗恐怕并不具有太大的临床意义。但总体上看,细胞毒类药物在肺癌的后线治疗及一线联合治疗方面,仍然具有一席之地。现在,只能是看到了去化疗的曙光,在肺癌患者整个临床管理中实现“去化疗”,短期内恐怕并不现实。

 本文首发:肿瘤论坛 原创作者:上海胸科张波

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关键词:
肺癌,化疗,药物,患者,中位,治疗,联合

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