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肺癌免化疗：现实 OR 梦想

2021

05/18

介入小崔哥

A-

A+

即使有这些手段的加持，我们能真正做到去化疗吗？

靶向及免疫治疗时代，细胞毒类药物一直是肺癌患者一线标准治疗或基础治疗，但由于其疗效十分有限(以铂类药物为基础的一线化疗仅为6个月左右)，且不良反应相对较大，因此，肺癌的“去化疗”一直都是极具吸引力的探索方向。好在，随着现代肿瘤学的进步，我们有了靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等全新的治疗手段。但即使有这些手段的加持，我们能真正做到去化疗吗？

小张认为，在肺癌治疗领域，除了ALK这条通路真正做到了“去化疗”外，其他驱动突变及突变阴性的患者，化疗只能说被边缘化，还难以真正做到去化疗，尤其是在驱动基因突变阴性的患者中，化疗甚至仍然是基础治疗选择。

一、突变阳性患者

之所以在ALK这条通路可以实现去化疗，最重要的原因是这条通路有了众多高效的TKI类药物选择，并且这些药物形成了一代——二代——三代的无缝接力。现在，以TPX-0005为代表的四代药物已经处于临床前研发中，从而继续延长这一接力赛。目前，在ALK这条通路，经过不同TKI类药物治疗后，患者的中位OS已经达到7年左右。在ALK这条通路，免化疗已基本实现。

而在EGFR、ROS1及RET融合等领域，我们朝着免化迈出了一大步，但离最终目标还有很长的路程。可能有读者会问，在EGFR这条通路，我们也有一代、二代和三代药物可以应用，为什么还是难以做到免化疗呢？首先，在EGFR这条通路，一代、二代和三代药物之间并没有像ALK通路那样形成一个成熟的续贯治疗策略，换言之，一代药物耐药后，使用二代药物基本上是无效的，应当使用三代药物，但三代药物也不是每一位患者都有机会接受，而是携带继发性T790M突变的患者才有机会接受治疗，而这部分患者的比例仅有30%-50%而已，这与ALK这条通路是完全不一样的，因此，在EGFR这条通路，患者即使接受了充分的靶向药物治疗，中位OS仅为40-45个月，离5年的中位生存时间这一标志性的大关还有一定的距离。

FLAURA研究的中位OS

为了提高一代药物疗效，联合治疗应运而生，此时，化疗作为一种“百搭”手段，又重新登上一线治疗的舞台。JMIT研究发现，在一代TKI治疗的基础上进一步联合培美曲塞单药，患者的中位PFS由10.9个月延长至15.8个月，而如果在此基础上进一步联合含铂双药化疗，患者的中位PFS可以由单药的11.17个月延长至20.93个月，几乎翻了一倍，更重要的是，联合化疗的OS也得到了明显提升，两组分别为38.8个月和50.9个月。在这种情况下，一线联合化疗的治疗策略得到很多专家的认可而在临床引用。

JMIT及NEJ-009研究的中位PFS

为何在EGFR这条通路，一代药物可以联合化疗，而在ALK这条通路却不存在这种研究呢？因为犯不上。熟悉肺癌的业界同行应该知道，一代、二代和三代EGFR-TKI一线应用的中位PFS分别是10个月、14个月和18个月左右，每一次更新，患者疗效并不是突飞猛进的提高，而一代药物联合化疗，患者的中位PFS可以达到16-18个月，甚至超过20个月，在数值上已经接近三代药物，因此，而患者一代药物进展后，仍有一定的机会接受三代药物，因此，即使联合化疗，付出一部分安全性代价，是完全值得的；但是，反观ALK这条通路，一代药物克唑替尼的中位PFS仅为10-11个月，而升级到二代药物后，患者的中位PFS已经超过25个月，翻了一倍还不止，而升级到三代药物后，基于模型估计的中位PFS更是接近35个月，和一代药物相比是天壤之别。在一代ALK-TKI的基础上联合化疗，疗效可能超过二代和三代药物吗？很难，如果效果不满意，还要付出安全性代价，值得吗？临床医生很难接受这样的策略。况且同样都是一代TKI，ALK通路的克唑替尼替尼毒性要强于EGFR通路的埃克替尼、厄洛替尼或吉非替尼，两者3度及以上不良反应发生率分别为50%和35%左右，这情况下，一代药物的ALK—TKI联合更加不是一个合理的选择。

而在其他少见突变通路，为什么也难以实现免化疗呢？因为疗效虽好，但选择太少。以RET融合为例，虽然Loxo-292及BLU-667效果良好，中位PFS接近18个月，但药物进展后，还有其他的治疗药物吗？没有，患者能选的只有化疗，一旦患者没有了高效的靶向治疗选择，就意味着后续的治疗会比较棘手，患者的整体预后也会更差。

因此，在携带驱动基因突变的这部分患者中，要想实现免化疗，两个前提必不可少：其一是选择多且高效，其二是药物之间可形成无缝衔接。EGFR通路不满足第二条，而RET及ROS1融合等少见通路则不满足第一条。只有在ALK通路，具备“天时地利人和”，率先实现免化疗。

二、驱动突变阴性：曙光初现，但任重道远

KeyNote-024研究率先为驱动突变阴性的患者提供了去化疗的治疗策略，从更新后的数据来看，患者一线接受K单药治疗的中位OS为26.3个月，而对于这部分患者，联合化疗则存在争议。目前，前瞻性临床研究正在进行中，而从回顾性研究的数据来看，一线联合化疗可以给患者带来更好的生存获益。而且，在ASCO等指南中，对于PD-L1≥50%的患者，联合化疗同样是一个治疗选择。因此，在PD-L1≥50%的这部分患者中，勉强只能是在一线治疗领域部分去化疗。而对于比例更多的PD-L1＜50%，包括1-49%和＜1%的患者，联合化疗则是一线标准治疗。因此，细胞毒类药物在这部门患者中仍然占有重要地位。

PD-L1≥50%患者，ASCO指南推荐

在国内肺癌治疗领域，针对免疫检查点的抑制剂，只有针对PD-L1这一条通路，一旦患者耐药后，后线使用细胞毒类药物就是必然的选择。

好在目前在驱动突变阴性的这部分，出现了新的曙光——免疫联合抗血管生成治疗。基础研究发现，VEGF参与了抑制性免疫微环境的形成，因此，多靶点抗血管生成药物与免疫治疗理论上具有良好的协同作用。既往，我们的一项探索性研究发现，安罗替尼这一多靶点抗血管生成药物与信迪利单抗(针对PD-1的免疫检查点抑制剂)联合应用，患者的ORR为73%左右，中位PFS达到15.0个月左右，几乎和EGFR突变的患者，接受二代EGFR-TKI治疗的效果相似。目前，包括LEAP-007研究等类似组合的研究策略正在研究中。有望在一线为患者带来一种免化疗的治疗策略。

安罗替尼联合抗血管生成治疗的PFS及亚组分析

小结

“去化疗”很吸引人，对患者更是具有很大的吸引力。但是，临床研究不能为了去化疗而去化疗，换句话说，只有在疗效或安全性方面存在明显优势的前提下，这种免化疗才具有实际意义。如果这种新的策略，疗效提高有限，不良反应与化疗相比又并无优势，这种去化疗恐怕并不具有太大的临床意义。但总体上看，细胞毒类药物在肺癌的后线治疗及一线联合治疗方面，仍然具有一席之地。现在，只能是看到了去化疗的曙光，在肺癌患者整个临床管理中实现“去化疗”，短期内恐怕并不现实。

本文首发：肿瘤论坛原创作者：上海胸科张波

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