Cell重磅:广谱抗癌疗法或将诞生,中性粒细胞的这种蛋白酶能够杀死各种癌细胞,且不伤害正常细胞

2021
05/18

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生物世界
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该研究揭示了人类和小鼠中性粒细胞在激活这种弹性蛋白酶ELANE介导的抗癌途径方面的根本差异,这对于将在小鼠中的抗癌机制观点转化到人类具有重要意义。



撰文 | xiao xia

编辑 | 王聪

排版 | 水成文


癌症是一种基因突变疾病,表现出高度的遗传异质性。除了克服这种异质性,根除癌细胞同时保留非癌细胞仍然是一项艰巨的任务,因此,开发能够结合多种癌症类型的泛抗癌药物一直是一个挑战。


我们的先天免疫系统可以抵御多种感染性病原体,这些病原体的遗传变异远远超过癌症。作为先天免疫的关键效应器,中性粒细胞可以消除遗传异质的病原体,当人体出现感染或炎症时,中性粒细胞就会聚集在有炎症的地方开始吞噬细胞和细菌,帮助机体抵御感染等疾病的发生。并且其在癌症中具有类似的功能,然而,中性粒细胞杀死癌细胞的机制还不完全清楚


相对于中性粒细胞的抗癌功能,许多研究表明中性粒细胞也能促进肿瘤的发生。这种冲突可能是由于中性粒细胞功能和/或其组织来源和激活状态的物种差异造成的。


近日,美国芝加哥大学的研究团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为:Neutrophil elastase selectively kills cancer cells and attenuates tumorigenesis 的研究论文。


研究团队发现,中性粒细胞弹性蛋白酶ELANE可以杀死遗传多样性不同的癌细胞,并且对非癌细胞的毒性极小,这增加了将其开发为泛抗癌疗法的可能性。




首先,研究团队用人类中性粒细胞培养基处理多种不同的人源或鼠癌细胞/组织,发现癌细胞均被杀死,相比之下,非癌细胞未受到影响。证明了中性粒细胞培养基包含在体外和体内选择性杀死癌细胞的因子。


为了确定这种抗癌功能是否是中性粒细胞的一般特性,研究团队从多种不同的来源纯化了人和鼠中性粒细胞,发现人类中性粒细胞释放的因子可选择性杀死多种癌细胞,但鼠中性粒细胞缺乏这种特性。



为了鉴定人类中性粒细胞培养基中的抗癌因子,研究团队开发了一种定量杀伤测定法来跟踪生物活性因子,蛋白质组学锁定了中性粒细胞弹性蛋白酶(ELANE)


接下来研究团队在中性粒细胞培养基中免疫去除了ELANE,发现ELANE以剂量依赖性方式杀死癌细胞,而不影响正常细胞,表明ELANE是中性粒细胞培养基中的重要抗癌蛋白



在确定ELANE是人类中性粒细胞释放的重要抗癌蛋白后,研究团队探索了人类和鼠中性粒细胞之间ELANE生物学的差异是否可以解释它们对癌细胞的杀伤力。


研究团队发现鼠中性粒细胞会释放一种抑制剂,抑制ELANE的活性。敲除该抑制剂基因可恢复ELANE活性及其相关的抗癌功能。这些结果揭示了人类和小鼠中性粒细胞在激活这种ELANE介导的抗癌途径方面的根本差异。



先前的研究表明,猪胰弹性蛋白酶(PPE)是具有约32%氨基酸同一性的ELANE同源物。实验证实,与ELANE相似,PPE选择性杀死癌细胞,不会诱导正常细胞凋亡,也不会影响体重,脾脏重量或肝功能,显示出疾病改善的功效。


总的来说,该研究揭示了人类和小鼠中性粒细胞在激活这种弹性蛋白酶ELANE介导的抗癌途径方面的根本差异,这对于将在小鼠中的抗癌机制观点转化到人类具有重要意义。通过ELANE/PPE可杀死遗传异质的癌细胞,同时保留宿主细胞。通过将ELANE/PPE的治疗效果最大化,可将其作为单一抗癌疗法或复合抗癌疗法。

论文链接:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00495-5#%20



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关键词:
中性粒细胞,弹性蛋白酶,蛋白酶,癌细胞,癌症,疾病

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