咪达唑仑的临床应用进展系列专题之九：术后谵妄：咪达唑仑拒绝“背锅”

咪达唑仑与术后谵妄：锅从何来？

2013年，《成人ICU患者疼痛躁动谵妄管理的临床实践指南》指出，苯二氮䓬类可能是ICU成人患者谵妄发生的危险因素（B级推荐）。在有谵妄发生风险的机械通气成年ICU患者中，与苯二氮䓬类药物相比，右美托咪定可能与较低的谵妄发生率相关（B级推荐）。

仔细阅读该指南的参考文献发现，指南所引用的研究中，将苯二氮䓬类药物视为谵妄独立危险因素的研究里，使用是劳拉西泮。劳拉西泮是患者每日过渡到谵妄的独立危险因素（OR, 1.2; P=0.003），咪达唑仑仅与谵妄发生趋势相关（OR, 1.7; P=0.09）。进一步分析发现，过渡到谵妄的概率与之前24h内使用劳拉西泮的剂量而增加，这种风险的增加在低剂量时已经很大，当剂量达20mg/d时，谵妄发生风险近于90%。

但在国内，尤其是围术期所使用的苯二氮䓬类药物，主要是咪达唑仑。不管是张冠李戴，还是以讹传讹，咪达唑仑与谵妄似有关联“这口锅”自此就背上了。

2019年2月，中国冷静治疗研究组、国内急诊/重症相关专家小组在2019版《重症患者谵妄管理专家共识》指出：苯二氮䓬类(咪达唑仑或劳拉西泮)药物似乎是可引起ICU谵妄的危险因素，但其原因亦是药物应用/使用方法不当所致，且与药物剂量相关。

接下来，笔者拟从ICU镇静和临床麻醉两个方面，综述近年有关苯二氮䓬类药物使用与谵妄之间的关系。

2016年，欧洲ESICM前主席Vincent JL提出了新的镇痛镇静理念——early Comfort using Analgesia, minimal Sedatives and maximal Human care（eCASH）。eCASH的内容包括早期舒适化使用镇痛、最小化镇静、最大化人文关怀。其理念就是：患者为本、舒适为先。其中，就ICU镇静是否应当放弃苯二氮䓬类药物进行了论述。其中提到，非苯二氮䓬类镇静药物在ICU入住时间和机械通气时间等硬指标方面优于苯二氮䓬类药物，但短期死亡率和谵妄发生率并不优于苯二氮䓬类药物。苯二氮䓬类药物应当继续用于部分临床场景，如操作镇静、抽搐、酒精戒断综合征等。

2013年，一项荟萃分析纳入6例RCT研究共1235例机械通气的成人ICU患者，证实咪达唑仑与非苯二氮䓬类药物（丙泊酚、右美托咪定）相比，谵妄发生率相似 (risk ratio = 0.83; 95% CI, 0.61-1.11; I2 = 84%; P = 0.19)，短期死亡率无差异 (住院期间死亡率或45d内死亡率 ; risk ratio = 0.98; 95% CI, 0.76-1.27; I2 = 30%; P= 0.88)。

2019年6月，来自澳大利亚的Y. Shehabi等在《新英格兰医学杂志》公布SPICE III试验结果，该研究旨在探讨使用右美托咪定作为机械通气患者唯一基础制剂早期镇静的作用。该研究为多中心、开放标签、随机对照试验，来自澳大利亚、爱尔兰、意大利、马来西亚、新西兰、沙特、瑞士和英国共74家 ICU 参加。主要纳入标准为气管插管接受机械通气的患者，预计机械通气的时间超过下一个完整日（beyond the next full calendar day），为了安全和舒适性接受镇静治疗。主要排除标准包括年龄<18岁，纳入前已在ICU机械通气超过12h，怀疑或证明存在急性原发性脑损伤。常规治疗组根据医师意见给予丙泊酚、咪唑安定或其他镇静治疗。结果表明，右美托咪定组和常规治疗组的主要终点发生率分别为29.1%和29.1%。右美托咪定组随机后前2天中，还接受了其他镇静剂。右美托咪定组心动过缓和低血压更常见。最终，作者认为对于 ICU 中进行机械通气的患者，早期给予右美托咪定镇静的90d死亡率与常规治疗组相似，需要额外其他镇静剂以达到目标镇静水平，而且右美托咪定组的不良事件更多。

那么，在临床麻醉领域，结果又如何呢？2020年1月，Br J Anaesth刊发来自加拿大的一项随机多中心群组交叉试验，以确定心脏手术患者限制苯二氮䓬类药物使用对于术后谵妄发生率的影响。该研究共纳入800例患者，谵妄整体发生率为15.9%。限制使用苯二氮䓬类药物组患者的谵妄发生率为17.5%，不限制使用苯二氮䓬类药物组患者的谵妄发生率为14.1%，两组间无显著差异；患者ICU滞留时间、住院时间和院内死亡率均无显著差异。研究结果表明，常规使用苯二氮䓬类药物并不增加心脏手术患者术后谵妄发生率。

2021年1月，BMC Anesthesiol刊发来自澳大利亚的一项前瞻性观察队列研究。该研究纳入58名受试者，最终40例纳入分析。患者在接受胃肠镜检查前给予1~4mg（平均1.73mg）咪达唑仑，在术后24-48h随访期内未见谵妄的发生。该研究属小样本量研究，值得进行更大规模研究，以进一步明确咪达唑仑在老年患者操作性镇静中的应用价值。

2021年3月，Anesth Analg刊发一篇针对3项前瞻性研究数据的再分析文章，就老年患者术前使用咪达唑仑与术后谵妄的关系进行了深入分析。该研究纳入患者为≥65岁非心脏手术患者，在麻醉诱导前15min内给予咪达唑仑。其中，咪达唑仑组909例，无咪达唑仑组357例。结果表明，患者术后首日谵妄发生率相似（23.3% vs 24.93%)，结论为老年患者麻醉诱导前使用小剂量咪达唑仑与术后早期谵妄发生无关。该研究提示，术后谵妄的病理生理机制复杂，小剂量咪达唑仑可能并非术后谵妄直接原因。鉴于该研究并非RCT，未来仍需对此问题开展临床研究。

未来研究可期

因此，本领域值得更多相关研究的不断开展，尤其是咪达唑仑在老年患者中的应用。目前，最令人期待的是I-PROMOTE的研究结果。这是来自德国的一项多中心RCT，拟纳入≥65岁接受择期手术患者614例，将是全球首个评价咪达唑仑对老年择期手术患者术后满意度的研究。

开展该研究的重要原因在于，尽管苯二氮䓬类药物能减轻患者的术前焦虑，但人们担忧其在老年患者中的使用会增加术后谵妄风险。研究者在论文中写到，德国的几家医院已禁止老年患者使用苯二氮䓬类药物，尽管这种做法缺乏证据。因此，I-PROMOTE研究旨在评估咪达唑仑对术后患者满意度的影响，也将为老年外科患者的用药前决策过程提供高质量的数据。

事实上，在设计未来相关研究时，我们应回归到咪达唑仑这一药物的作用机制上。咪达唑仑主要通过苯二氮䓬受体作用于脑干网状结构和大脑边缘系统。GABA受体是由GABA识别位点、苯二氮䓬识别位点及氯离子通道组成的复合体，咪达唑仑可与苯二氮䓬受体高度特异结合，影响GABA与中枢系统中GABA受体的亲和力，使与受体偶联的氯通道开放，氯离子进入细胞实现细胞超极化，从而降低中枢神经系统的兴奋性。咪达唑仑的作用与GABA受体复合体中的受体位点结合数目有关，当结合率达25%-30%时有抗焦虑作用，结合率达25%-50%时有镇静作用，结合率达91%-100%时有催眠作用。

此外，还应充分结合咪达唑仑的药理学特点。作为水溶性的苯二氮䓬类药物，咪达唑仑可迅速穿过血-脑屏障。单次静注后2~3min内起效，分布半衰期为0.31h±0.24h，消除半衰期2.4h±0.8h。小儿消除半衰期较成人短，老年及肥胖者消除半衰期延长。咪达唑仑主要在肝代谢，所以肝功能障碍或钙通道阻滞剂等肝代谢酶性药物可延长咪达唑仑的中枢抑制作用。肾清除率对全部消除率的影响小，所以肾功能不全患者的清除率变化小。因此，应当充分考虑患者个体特点及手术时长等因素，将有助于咪达唑仑的临床合理应用。

Kowark A, Rossaint R, Keszei AP, et al. Impact of PReOperative Midazolam on OuTcome of Elderly patients (I-PROMOTE): study protocol for a multicentre randomised controlled trial. Trials. 2019;20(1):430. 

Wang ML, Min J, Sands LP, Leung JM; Perioperative Medicine Research Group. Midazolam Premedication Immediately Before Surgery Is Not Associated With Early Postoperative Delirium. Anesth Analg. 2021;10.1213/ANE.0000000000005482. doi:10.1213/ANE.0000000000005482