合成致死赛道的后起之秀：PRMT5/MAT2A抑制剂

图1 基于合成致死原理的肿瘤治疗 ^[3]

所谓的“合成致死（synthetic lethality）“概念的提出，最早可以追溯到1992年，美国遗传学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡^[1]。1946年，西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死“概念^[2]，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。

科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合，假使人类细胞也存在这种只有两个非致死基因同时失活才能导致细胞死亡的现象。如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B，使两者都失活，而健康的体细胞因为有正常的基因A，能够保证正常的生理功能的表达，不会受到药物的伤害，从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞，简直是完美的理论设计。

但理论到实践，是非常艰难而曲折的。直到PARPi的成功商业化上市，才让“合成致死“理论用于肿瘤治疗成为现实。

2021年5月7日，百济神州自主研发的PARPi帕米帕利正式通过NMPA批准，用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。一时间又将大众的注意力吸引到PARPi上。

虽然相距第一款PARPi奥拉帕利上市仅过去7年，但PARPi的问世为卵巢癌的治疗已经带来了重大变革，并在乳腺癌，前列腺癌，甚至是万癌之王胰腺癌中有着不俗的表现。这一切成功的获得，还要从PARP和BRCA（乳腺癌相关蛋白）的相遇开始说起。

PARP在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。为了以防万一，体内的BRCA可与PARP共同作用于同源重组（HR）修复通路，这种双保险组合，可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞，BRCA基因会突变，如若开发出抑制PARP的药物，自然对这种BRCA基因突变型癌症有治疗效果。

于是，PARPi应运而生，并正式开启了“合成致死“原理在肿瘤治疗领域的应用时代。

有企业全力押注PARPi的研发，自然也有企业想弯道超车，基于PARPi的成功，能否寻找到堪比PARP/BRCA的下一对“合成致死“黄金搭档呢？答案是有的， PRMT5/MTAP正是这种潜在的组合。

PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）能够使多种蛋白甲基化，并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，主要的研究热点集中在PEMT5上。

MTAP（methylthioadenosine phosphorylase，甲硫腺苷磷酸化酶）常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%~15%。

2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应。另外，有研究证明，MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）也敏感。因此，PRMT5抑制剂和MAT2A抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物。

目前，有多款PRMT5/MAT2A抑制剂正在临床试验中，其中不乏GSK、辉瑞等大药企的身影，也有Agios这类新兴生物制药公司。让我们期待在肿瘤靶向药物治疗领域，“合成致死“理论能够再下一城。

国内一众企业，在“合成致死“肿瘤治疗领域，多聚焦于已经商业化运作成功的PARPi的研发，鲜有突破创新者。不过值得一提的是，专注于”合成致死“作用机制药物研发的英派药业，是国内该领域鲜有的突破创新者，利用自主研发的 DNA损伤修复通路平台，开始探索PARP、Wee1等合成致死靶点的药物研发。在研产品包括PARP抑制剂（IMP4297）、Wee1抑制剂（IMP7068）、Hedgehog通路抑制剂（IMP5471）等。

相较于竞争激烈的肿瘤免疫治疗赛道和可预见的靶向药红海市场，敢于挑战国内企业不曾涉及的靶点，本身就需要非常大的魄力。

参考文献：

[1] Bridges, C.B., he origin of variations in sexual andsex-limited characters. Am.Nat., 1922. 56: p. 51-63.

[2] Dobzhansky, T., Genetics of natural populations;recombination and variability in populations of Drosophila pseudoobscura.Genetics, 1946. 31: p. 269-90.

[3] Cancer Science. 2020;111:774–782.DOI:10.1111/cas.14311

[4] CUNNINGHAM, A., SYNTHETIC LETHALITY: A NEW ANGLE FORCANCER THERAPY. 2017.

[5]https://doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-030419-033444.

[6]https://doi.org/10.1038/s41573-019-0046-z.