TROP-2 ADC药物临床实验总览

2021
05/15

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求实医药
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目前,在clinicaltrials上注册与TROP-2 ADC药物相关的临床实验有28个,国内临床注册的有5家。



近日,云顶药业在中国提交了其TROP2-ADC药物---注射用戈沙妥组单抗的上市申请,治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。

人滋养层细胞表面糖蛋白抗原(TROP-2),又名肿瘤相关钙信号转导子2(TACSTD2),是TACSTD2基因的蛋白质产物,是在人类癌症中高度表达的I型细胞表面糖蛋白。由于TROP-2在多种实体瘤中广泛表达,因此它成为ADC研发的新兴热门靶点。

目前,在clinicaltrials上注册与TROP-2 ADC药物相关的临床实验有28个,国内临床注册的有5家。

由于正常组织中Trop-2也有表达,因此抗Trop-2 ADC的毒性是非常重要的问题。然而从已有的临床前数据和多数正在进行临床实验来看,Trop-2 ADC的剂量限制毒性与有效载荷密切相关,似乎与靶向抗原无关。

DS-1062a在三阴性乳腺癌的研究(NCT 03401385)

Datopotamab deruxtecan (DS-1062a) 是一种靶向TROP2抗体偶联DXd的ADC,ROPION-PanTumor01是一项针对TNBC的1期临床试验,在21例接受datopotamab deruxtecan治疗的可评价患者中,通过盲法独立中心评价,初步客观缓解率(ORR)为43%。

在2021年1月8日数据截止时,5例患者确认完全或部分缓解(CR/PR),另有4例CR/PR等待确认。疾病控制率(DCR)达95%。在TNBC队列中,观察到的datopotamab deruxtecan安全性与之前在该试验的非小细胞肺癌(NSCLC)队列中报道的安全性一致。

Trodelvy在上皮癌的I/II期研究(NCT01631552)

Sacituzumab govitecan(Trodelvy)是一种靶向Trop-2抗体偶联SN-38的ADC。该临床实验第一阶段在25名患者中对13种不同的上皮性肿瘤检测了IMMU-32的安全性和耐受性。这项研究包括不同肿瘤类型的患者,包括乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌等。

在研究结束时,有2名患者获得部分应答(PR),16名患者病情稳定(SD),其中6例存活15-20个月以上。在该研究中,没有治疗相关的4级毒性,3级毒性仅限于腹泻(n=1)、疲劳(n=3)和中性粒细胞减少(n=2)。结果显示,IMMU-132总体上是一种耐受性良好的治疗药物。

第二阶段在不同类型肿瘤的研究结果如下:

Trodelvy在乳腺癌患者的Ⅱ期研究

结果显示,69名患者中,2名患者有完全应答,19人有部分响应。本组临床受益率(本研究定义为完全缓解+部分缓解+病情稳定≥6个月)为46%。中位缓解期为8.9个月,中位总生存期为16.6个月,中位无进展生存期为6.0个月。≥3级的不良事件包括贫血(14%)、腹泻(13%)、白细胞减少(16%)和中性粒细胞减少(39%)。

Trodelvy在尿路上皮癌患者的I/Ⅱ期研究

6名患者中有3名有临床显著反应, 无进展生存期6.7-8.2个月, 总生存期7.5个月+到11.4个月+。6名患者中有2名经历了3级不良反应(腰痛和菌血症),未观察到4级不良反应。

Trodelvy在NSCLC患者的Ⅱ期研究

54名转移性NSCLC患者中,临床受益率(本研究定义为完全缓解+部分缓解+病情稳定)≥4个月)为43%。此外,治疗的中位响应持续时间为6个月,中位总生存期为9.5个月,中位无进展生存期为5.2个月。

关于毒性,≥3级的不良反应包括腹泻(7%)、疲劳(6%)、中性粒细胞减少(4%)、恶心(7%)和中性粒细胞减少(28%)。

Trodelvy在SCLC患者Ⅱ期研究

在另一项转移性小细胞肺癌患者的研究中,与基线CT相比,60%的患者显示肿瘤缩小,临床受益率为34%(本研究定义为完全缓解+部分缓解+稳定疾病≥4个月)。中位总生存期为7.5个月,中位无进展生存期为3.7个月。

关于毒性,≥3级的不良反应包括包括贫血(6%)、腹泻(9%)、疲劳(13%)和中性粒细胞减少(34%)。

Trodelvy在尿路上皮癌的II期研究(NCT03547973)

TROPHY 是一项单臂、国际多中心II期临床研究,该研究共招募了112 例曾接受铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC。

研究结果显示,112例疗效可评估患者的ORR为 27.7%,其中5.4%的患者达到CR,22.3%的患者达到PR。中位缓解持续时间(mDoR)为7.2个月(95%CI:4.7-8.6)。最常见不良反应(发生率>25%)包括中性粒细胞减少、恶心、腹泻、疲劳、脱发、贫血、呕吐、便秘、食欲减退、皮疹和腹痛。

Trodelvy在三阴性乳腺癌的III期研究(NCT 02574455)

ASCENT是一项国际性、开放标签III期临床研究,共入组了529例既往接受过至少2种化疗(包括紫杉醇)的复发难治转移性三阴乳腺癌患者。

治疗组中位PFS为5.6个月(4.3~6.3),化疗对照组为1.7个月(1.5~2.6),Trodelvy治疗组可使疾病进展风险降低59%。在次要终点方面,Trodelvy明显改善了患者OS(12.1 vs 6 .7个月),患者死亡风险降低52%,治疗组的ORR为35%(82/235),而化疗对照组仅为5%(11/233)。

安全性方面,相对于对照组,3级以上治疗相关不良事件主要包括中性粒细胞缺乏症(51% vs 33%)、腹泻(10% vs 1%)、白细胞减少症(10% vs 5%)、贫血(8% vs 5%)和粒细胞减少性发热(6% vs 2%)。

PF-06664178在晚期实体瘤患者的研究(NCT02122146)

PF-06664178是一种靶向Trop-2的抗体偶联Aur0101(一种auristatin微管抑制剂)的ADC,目前已终止了临床开发。在已进行的1期临床研究中,31例转移性实体瘤患者接受了递增剂量(0.15-4.8mg/kg)的PF-0664178治疗。31例中11例病情稳定,没有完全或部分响应。

关于毒性,在3.6mg/kg剂量下, 33%的患者出现剂量限制性毒性,毒性为4级中性粒细胞减少和3级黏膜炎症。在4.2mg/kg剂量下,1/1(100%)患者出现剂量限制性毒性,3级黄斑丘疹。在4.8mg/kg剂量下,8名患者中有4名(50%)出现剂量限制性毒性,包括4级发热性中性粒细胞减少、4级中毒性表皮坏死松解、4级脱水和3级皮疹。 

参考文献:

1.Clinicaltrials.gov

2.Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther. 2019; 12: 1781–1790.


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关键词:
中性粒细胞,生存期,乳腺癌,药物,临床

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